Ricerche

Il lecanemab (Leqembi) è una terapia con anticorpi monoclonali per il morbo di Alzheimer (MA) che elimina le placche amiloidi tossiche e ritarda il declino cognitivo. I ricercatori del VIB e della KU Leuven hanno ora dimostrato per la prima volta il meccanismo alla base di ciò, dimostrando che il 'frammento Fc' di questo farmaco è essenziale per coinvolgere le microglia (le cellule immunitarie del cervello), avviando così il meccanismo cellulare necessario per la rimozione della placca. Questa è la prima spiegazione meccanicistica diretta del funzionamento di questa classe di farmaci, che chiarisce le incertezze sul campo e offre un modello per lo sviluppo di trattamenti per il MA più sicuri ed efficaci.

Lecanemab (rosa) assorbito dalle microglia (azzurro) che circondano le placche amiloidi (verde). Fonte: VIB-KU Leuven

"Il nostro studio è il primo a dimostrare chiaramente come funziona questa terapia con anticorpi anti-amiloide nel MA. Abbiamo dimostrato che l'efficacia della terapia si basa sul frammento Fc dell'anticorpo, che induce le microglia a eliminare efficacemente le placche amiloidi", afferma la Dott.ssa Giulia Albertini, prima coautrice dello studio. "Il frammento Fc funziona come un'ancora a cui le microglia si agganciano quando sono vicine alle placche, in conseguenza della quale queste cellule vengono riprogrammate per eliminare le placche in modo più efficiente".

Il MA colpisce oltre 55 milioni di persone ed è causato dalla comparsa di placche amiloidi nel cervello, agglomerati proteici tossici che poi causano la morte neuronale e infine la demenza. Le microglia, le cellule immunitarie del cervello, si riuniscono naturalmente attorno a queste placche, ma non riescono a eliminarle nell'ambito della loro funzione immunitaria. Negli ultimi anni sono state sviluppate terapie incentrate sul ripristino di questa funzione microgliale fondamentale.

Terapia anticorpale che ripristina la funzione microgliale

Il lecanemab, già approvato dalla FDA, è una di queste terapie con anticorpi anti-amiloide progettata per colpire le placche di amiloide-beta (Aβ) e rallentare la progressione della malattia. Tuttavia, gli effetti collaterali associati ne hanno compromesso l’efficacia e si sa poco su come questo anticorpo sia in grado di eliminare gli aggregati tossici. Di solito un anticorpo è costituito da due regioni che lavorano insieme. Una è responsabile di riconoscere e legarsi a un bersaglio specifico (cioè le placche amiloidi), mentre l'altra, il frammento Fc, segnala al sistema immunitario.

Studi precedenti avevano suggerito che la rimozione della placca è mediata dall’attivazione delle microglia, ma mancavano prove sperimentali dirette che collegassero l’attività delle microglia all’efficacia terapeutica del lecanemab. Inoltre, sono stati ampiamente proposti anche meccanismi alternativi Fc-indipendenti per la rimozione della placca. Il team guidato dal Prof. Bart De Strooper ha dimostrato che il frammento Fc è essenziale, poiché le microglia rispondono all'anticorpo solo quando questa parte è funzionale.

Usando nello studio pubblicato su Nature Neuroscience topi modello di MA auto-prodotti a cui erano state innestate cellule microgliali umane, i ricercatori hanno creato un sistema controllato in cui potevano esaminare come il lecanemab attiva le cellule umane e come questo porta alla rimozione della placca amiloide. I ricercatori hanno anche scoperto che un anticorpo senza il frammento Fc non aveva alcun effetto.

“Il fatto di aver usato microglia umane all’interno di un modello sperimentale controllato è stato uno dei principali punti di forza del nostro studio. Ciò ci ha permesso di testare gli stessi anticorpi usati nei pazienti e di osservare le risposte specifiche dell’uomo con una risoluzione senza precedenti”, aggiunge Magdalena Zielonka, prima coautrice.

I processi cellulari di eliminazione microgliale

I ricercatori hanno poi proceduto a chiarire come le microglia puliscono le placche amiloidi in questo modello ibrido uomo-animale dopo l’attivazione del lecanemab. Hanno identificato i meccanismi cellulari chiave necessari per eliminare le placche amiloidi: la fagocitosi e l'attività lisosomiale. Senza il frammento Fc, nessuno di questi processi cellulari critici veniva attivato.

Combinando la trascrittomica spaziale e unicellulare con le competenze disponibili al VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research, il team ha scoperto un programma genetico delle microglia, caratterizzato da una forte espressione del gene SPP1, una scoperta resa possibile da NOVA-ST, una tecnica sviluppata dal laboratorio Stein Aerts (VIB-KU Leuven). I risultati del gruppo di ricerca VIB-KU Leuven aprono la strada a terapie più raffinate per il MA, definendo lo specifico programma microgliale che guida la rimozione efficace della placca.

“Questo apre le porte a terapie future che potrebbero attivare le microglia senza richiedere anticorpi. Comprendere l’importanza del frammento Fc aiuta a guidare la progettazione dei farmaci di prossima generazione contro il MA”, conclude il prof. Bart De Strooper.