Ricerche

Numero di geni sovra- o sotto-espressi in ciascun tipo di cellula in ciascuna regione del cervello. Fonte: Liu et al / Sci Adv

Un nuovo studio guidato dai ricercatori della University of Texas di Houston (USA), pubblicato su Science Advances, ha esaminato sia l'espressione genica che la regolazione a livello di singola cellula per rivelare rotture nella funzione genetica in tre regioni cerebrali di pazienti con morbo di Alzheimer (MA) sporadico ad esordio precoce.

Solo circa il 5-10% dei pazienti con MA hanno meno di 65 anni e, di questi, il 10% presenta mutazioni nei geni APP, PSEN1 e PSEN2, che sono associati alla malattia. Il restante 90% è classificato come MA sporadico ad esordio precoce, una forma rara e aggressiva della malattia che inizia prima dei 65 anni. Il legame genetico nel MA ad esordio precoce è in gran parte non identificato, e rappresenta una popolazione significativa ma poco studiata.

"Abbiamo concentrato questo studio su quelli con MA sporadico ad esordio precoce perché c'è così tanto che non sappiamo al riguardo", ha affermato Zhongming Zhao PhD/MS, professore e presidente di Precision Health alla UT. "Gli studi precedenti si erano generalmente concentrati sulle cellule di una sola regione del cervello del MA ad esordio tardivo; stiamo impiegando una nuova tecnologia a cellula singola per mappare i geni in tre regioni del cervello. E per la prima volta abbiamo una visione molto dettagliata di quei segnali molecolari e delle regolazioni genetiche nelle specifiche regioni del cervello in tipi specifici di cellula".

I ricercatori hanno usato tecniche multiomiche avanzate a nucleo singolo per studiare il cervello affetto da MA a esordio precoce. Questa tecnica isola il nucleo di ciascuna cellula in modo che i ricercatori possano studiare gli strati di informazioni biologiche e costruire un quadro di come i geni sono regolati ed espressi in specifici tipi di cellule.

Con questa tecnica, i ricercatori hanno analizzato le tre regioni del cervello implicate in modo cruciale nella progressione della malattia. La ricerca precedente si concentrava solo su una regione, la corteccia prefrontale. I ricercatori hanno anche analizzato oltre 76.000 nuclei – i centri delle cellule che fungono da sale di controllo – della corteccia prefrontale, della corteccia entorinale e dell’ippocampo.

"In questo studio, volevamo includerle tutte e tre e poi confrontarle per vedere quali segnali sono coerenti e quali segnali sono unici nelle tre regioni del cervello a livello di singola cellula. Questo è ciò che rende questo lavoro significativo; non è mai stato fatto prima per questo contesto di malattia", ha affermato Andi Liu PhD, assistente di ricerca alla UT.

Secondo lo studio, i geni all'interno della corteccia entorinale e dell'ippocampo presentano le distruzioni più gravi, coerenti con il loro coinvolgimento sintomatico nel MA sporadico ad esordio precoce. Il team ha scoperto malfunzionamenti nei geni che fungono da 'interruttori' per il comportamento cellulare. Hanno identificato due interruttori genetici chiave: uno nelle cellule di supporto chiamate astrociti (RFX4) e un altro nelle cellule immunitarie del cervello chiamate microglia (IKZF1). Questi interruttori controllano i geni che influenzano il modo in cui le cellule cerebrali comunicano e il modo in cui risponde il sistema immunitario del cervello.

Hanno scoperto che i percorsi cellulari usati per mantenere la neuroinfiammazione e le giunzioni in cui i neuroni comunicano utilizzando segnali elettrici o chimici erano alterati in presenza di agenti patogeni del MA. Lo studio ha anche studiato le cellule gliali, che supportano le cellule cerebrali, e gli astrociti, che producono infiammazione per uccidere batteri e virus, ma possono uccidere accidentalmente le cellule cerebrali quando rispondono alle placche amiloidi.

Mentre alcuni dei risultati sono in linea con la progressione del MA ad esordio tardivo, hanno scoperto che la malattia sporadica ad esordio precoce mostrava modelli unici, comprese vulnerabilità condivise con condizioni come la schizofrenia e il disturbo bipolare. Lo studio evidenzia potenziali bersagli terapeutici per i medici, che possono quindi puntare a ripristinare la normale regolazione genetica e la comunicazione intercellulare, aprendo la strada ad approcci di precisione nella ricerca sul MA.