Ricerche

In circostanze normali, la proteina tau partecipa attivamente alla memoria e al funzionamento normale del cervello.

Ma, come sta diventando sempre più evidente, nell'Alzheimer e altre neurodegenerazioni, la tau non solo cessa di svolgere un ruolo produttivo per la salute del cervello, ma in realtà subisce una trasformazione Dr Jekyll / Mr Hyde diventando un furfante deforme che distrugge le cellule cerebrali.

Ora un gruppo di scienziati del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) ha sviluppato una nuova tecnologia di anticorpi che fornisce la prima distinzione netta tra le due isoforme della tau (una sana e una che causa malattie) e dimostra che solo l'isoforma che causa la malattia si trova nel neuroni dei malati di Alzheimer ed appare in una fase molto precoce della malattia. Descritti nel numero del 30 marzo 2012 della rivista Cell, i risultati sollevano la possibilità intrigante dello sviluppo di anticorpi e vaccini, che puntano solo all'isoforma tau che causa la malattia, da utilizzare per diagnosticare, curare e potenzialmente anche prevenire l'Alzheimer prima della comparsa dei sintomi debilitanti.

"Poichè l'Alzheimer richiede almeno un decennio per svilupparsi, la grande sfida per arrestare la perdita di memoria è quella di individuare il periodo iniziale quando la proteina tau si trasforma da 'bravo ragazzo' a 'cattivo ragazzo' ", spiega il co-autore senior Kun Ping Lu, MD, PhD, ricercatore della Divisione di Ematologia / Oncologia al BIDMC e Professore di Medicina alla Harvard Medical School (HMS). "Sviluppando un approccio innovativo alla produzione di anticorpi, abbiamo scoperto una nuova strategia per rimuovere specificamente la tau origine della malatti, pur lasciando intatta la tau sana per svolgere i suoi compiti importanti".

Come forma più comune di demenza negli anziani, l'Alzheimer interessa attualmente 5,4 milioni di americani e 30 milioni di persone in tutto il mondo. Con l'invecchiamento della generazione dei baby-boom e con l'aspettativa di vita che continua a crescere, questi numeri dovrebbero aumentare drammaticamente fino a interessere nel 2050 un numero stimato di 120 milioni di persone in tutto il mondo, a un costo di più di 1.000 miliardi di dollari solo negli Stati Uniti. Attualmente non esiste un trattamento efficace per la malattia.

Nel cervello sano, la tau serve a assemblare e supportare i microtubuli, i "sistemi di ponteggio" che danno ai neuroni la loro forma unica. Nell'ambito di questa funzione normale, la tau aggiunge e rimuove regolarmente i fosfati, che esistono in una delle due forme diverse, o isoforme: quella nota come trans è in una forma rilassata, mentre quella nota come cis è in una forma ritorta. Gli scienziati sanno che la fosforilazione anormale della proteina tau è implicata nell'Alzheimer e che un enzima chiamato Pin 1 (isomerasi prolil), originariamente scoperto nel 1995 da Lu insieme a Tony Hunter, PhD, del Salk Institute for Biological Studies, protegge l'insorgenza dell'Alzheimer in vari sistemi di modello sperimentali.

In questo nuovo lavoro, Lu e il co-autore senior Zhou Xiao Zhen, MD, ricercatore della Divisione di Ematologia / Oncologia al BIDMC e Professore di Medicina alla HMS, hanno ipotizzato che quando la tau è fosforilata durante il normale processo di invecchiamento, è nella forma cis contorta e che, nei soggetti sani, l'enzima Pin1 ripiega il fosfato di nuovo nella isoforma rilassata trans. Essi hanno inoltre ipotizzato che quando il Pin1 è minore o assente, è interrotto il processo di srotolamento, così che la tau rimane nella forma contorta cis, con conseguente sviluppo dei sintomi di Alzheimer.

Tuttavia, per verificare questa ipotesi, gli scienziati hanno prima dovuto sviluppare uno strumento che può visualizzare e distinguere specificamente i contorni delle due isoforme distinte. "Abbiamo sviluppato un gruppo di piccoli frammenti proteici che imitano le forme contorte e rilassate della tau, come antigeni al fine di generare anticorpi", spiega Lu. Questo riconoscimento uno-ad-uno è simile a una serratura e alla sua chiave, consentendo ai ricercatori di individuare chiaramente e identificare le due distinte isoforme del fosfato.

Armati di questo nuovo strumento, gli scienziati hanno proceduto a studiare campioni di tessuto di cervello umano normale e di cervello dei pazienti di Alzheimer nelle varie fasi della malattia. Hanno scoperto che, anche se nessuna isoforma viene rilevata nel normale tessuto cerebrale sano, la tau ritorta cis può essere vista negli esseri umani con demenza precoce, nota anche come MCI, deterioramento cognitivo lieve. Hanno inoltre osservato che, come la demenza precoce progredisce fino all'Alzheimer, la tau cis contorta si accumula solo nei neuroni malati nelle sedi note per influenzare la memoria e, invece, l'isoforma di tau rilassata trans non appare.

Successivamente, il team di Lu e Zhou ha effettuato una serie di esperimenti per determinare perché queste due diverse isoforme manifestano queste funzioni distinte. "I nostri risultati hanno dimostrato con coerenza che la tau rilassata trans è in grado di assemblare i microtubuli ed è resistente alla formazione di grovigli, proprio come una tau nativa senza alcun fosfato addizionale", spiega Lu. Al contrario, la situazione con l'isoforma tau contorta cis era esattamente l'opposto, provocando perdita della capacità della proteina di assemblare i microtubuli e lasciandola incline a sviluppare grovigli e nodi. Infine, in una serie di esperimenti in provetta e in modelli cellulari e animali, gli autori hanno dimostrato che aumentando i livelli di Pin1 si potrebbe impedire la patologia tau, mentre riducendo i livelli di Pin1 ha portato a nodi e grovigli della tau.

"Ping Lu e i suoi colleghi hanno sviluppato una strategia molto intelligente per generare anticorpi specifici contro le due diverse isoforme di tau fosforilata", dice Tony Hunter, PhD, del Salk Institute. "La loro scoperta che solo una delle due isoforme di tau è prevalente nel tessuto dell'Alzheimer è un importante progresso e suggerisce che questi nuovi anticorpi potrebbero essere ulteriormente sviluppati per diventare una terapia". Inoltre, aggiunge, la possibilità di analizzare il liquido cerebrospinale con questi nuovi anticorpi promette di diagnosticare l'insorgenza dell'Alzheimer e predirne la gravità. "Una strategia di immunizzazione, che colpisce solo che la tau contorta che origina la malattia, potrebbe consentire la diagnosi e il trattamento della perdita di memoria in una fase precoce, quando le terapie hanno più probabilità di essere efficaci", aggiunge Lu, paragonando la situazione a quella dell'ipertensione. "La diagnosi precoce dell'ipertensione può portare a un trattamento efficace per prevenire le complicanze", osserva. "Ma se la pressione alta non viene diagnosticata, può tradursi in un ictus, un punto in cui il trattamento è limitato ed estremamente costoso. Allo stesso modo, la diagnosi precoce dei malati di Alzheimer, prima della comparsa della grave perdita di memoria, é in grado di offrire ai medici molte più possibilità di arrestare o anche prevenire questa malattia costosa e devastante".

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Fonte: Beth Israel Deaconess Medical Center

Pubblicato in MedicalXpress il 29 Marzo 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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