I primi segni del Parkinson possono essere ingannevolmente leggeri. La prima cosa che la star del cinema Michael J. Fox ha notato era una contrazione del mignolo della mano sinistra. Per anni non ha fatto caso al tic apparentemente innocuo.
Ma tali tremori di solito si diffondono, mentre i muscoli si irrigidiscono e i movimenti diretti impiegano più tempo ad essere esguiti.
Gruppi di ricerca guidati da Armin Giese dell'LMU di Monaco di Baviera e da Christian Griesinger dell'Istituto Max Planck di chimica biofisica di Göttingen, hanno sviluppato un composto chimico che rallenta l'insorgenza e la progressione del Parkinson nei topi. Gli scienziati sperano che questo approccio darà loro modo di trattare la causa del Parkinson e quindi arrestarne il progresso.
La malattia di solito si manifesta tra i 50 e i 60 anni, ed è il risultato della perdita di cellule nervose che producono dopamina nella substantia nigra, che fa parte del mesencefalo. Al microscopio si vedono le cellule colpite che contengono precipitati insolubili costituiti da una proteina chiamata alfa-sinucleina. Come prima fase nella cascata patologica, questa proteina forma i cosiddetti oligomeri, piccoli aggregati costituiti da un piccolo numero di molecole di alfa-sinucleina, che sono in apparenza altamente neurotossici.
Quando compaiono i primi sintomi evidenti nell'uomo, più della metà delle cellule vulnerabili sono già perse. Molti ricercatori pertanto si concentrano sullo sviluppo di metodi per la diagnosi precoce della malattia. Tuttavia, le attuali terapie alleviano solo i sintomi, quindi i gruppi di ricerca guidati da Armin Giese e Christian Griesinger si prefiggono di affrontare la causa della morte delle cellule nervose.
Gli scienziati hanno messo a punto insieme una sostanza che, nei topi modello della malattia, riduce il tasso di crescita dei depositi proteici e ritarda la degenerazione delle cellule nervose in misura mai visa prima. Come conseguenza, i topi trattati con questo agente sono esenti dalla malattia per un periodo più lungo dei controlli che non hanno avuto il medicinale. "La caratteristica più eclatante del nuovo composto è che è il primo a puntare direttamente gli oligomeri e ad interferire con la loro formazione", spiega Christian Griesinger, capo del Dipartimento di Biologia Strutturale del NMR e Direttore dell'Istituto Max Planck di chimica biofisica.
La scoperta è il risultato di anni di duro lavoro. "La chiave del nostro successo è la combinazione di competenze da una serie di discipline: biologi, chimici, medici, fisici, e veterinari hanno contribuito allo sviluppo del composto terapeutico", aggiunge Armin Giese, che guida un gruppo di ricerca al Centro di Neuropatologia e Ricerca sui Prioni dell'LMU.
Giese ed i suoi colleghi hanno testato sistematicamente 20.000 sostanze candidate, nella loro capacità di bloccare la formazione dei depositi di proteine tipici della malattia. La selezione è stata resa possibile da un test basato sul laser estremamente sensibile sviluppato da Giese anni fa, quando stava lavorando insieme al premio Nobel Manfred Eigen all'Istituto Max Planck di chimica biofisica a Göttingen. Alcune interessanti composti principali identificati durante la prima fase del programma di selezione sono serviti da punto di partenza per un'ulteriore ottimizzazione.
Infine, una sostanza si è rivelata particolarmente attiva. Andrei Leonov, chimico nel gruppo di Griesinger, finalmente è riuscito a sintetizzare un derivato farmacologicamente promettente. Questo è ben tollerato a livelli di dosaggio con effetti terapeutici significativi, può essere somministrato con il cibo, e penetra la barriera emato-encefalica, raggiungendo elevati livelli nel cervello. I due sgruppi hanno già presentato domanda di brevetto del composto che hanno chiamato Anle138b, un'abbreviazione del nome e cognome di Andrei Leonov.
Una serie complessa di esperimenti ha fornito le indicazioni incoraggianti che l'Anle138b potrebbe anche essere usato terapeuticamente nell'uomo. Questi test hanno coinvolto non solo indagini biochimiche e strutturali della modalità di azione dell'Anle138b, ma hanno impiegati anche diversi modelli animali di Parkinson, che sono sotto studio a Monaco e nei laboratori del gruppo di eccellenza "Microscopia in Nanoscala e Fisiologia Molecolare del Cervello" di Göttingen. I topi esposti all'Anle138b hanno una coordinazione motoria migliore dei loro fratelli non trattati. "Noi usiamo una specie di test di forma fisica per valutare la coordinazione muscolare", spiega Giese. "I topi sono posti su un'asta rotante e misuriamo per quanto tempo gli animali possono mantenere il loro equilibrio".
In generale, prima inizia il trattamento, più a lungo gli animali restano senza malattia. Ancora più importante, gli effetti benefici dell'Anle138b non sono limitati agli animali con il Parkinson. "La malattia di Creutzfeldt-Jakob è causata da aggregati tossici della proteina prionica" sottolinea Griesinger. "E anche qui, l'Anle138b inibisce efficacemente l'aggregazione e aumenta in modo significativo i tempi di sopravvivenza".
Questi risultati suggeriscono che l'Anle138b potrebbe impedire anche la formazione di depositi insolubili formati da altre proteine, come la proteina tau associata all'Alzheimer. Ulteriori esperimenti dovranno affrontare questo problema. L'Anle138b sarà quindi uno strumento utile di ricerca in medicina, in quanto consentirà agli scienziati di studiare il processo di formazione degli oligomeri in provetta e determinare come inibirne l'assemblaggio. I ricercatori sperano, in ultima analisi, di acquisire nuove conoscenze sui meccanismi di sviluppo delle malattie neurodegenerative.
I farmaci attualmente disponibili per il trattamento del Parkinson controllano solo i suoi sintomi, migliorando la funzionalità delle cellule nervose sopravvissute nella substantia nigra. "Con l'Anle138b potremmo avere il primo rappresentante di una nuova classe di agenti neuroprotettivi che permettono di ritardare o addirittura fermare la progressione di malattie come il Parkinson o la Creutzfeldt-Jakob", dice Griesinger. Tuttavia egli avverte che i risultati nei topi non possono essere applicati direttamente agli esseri umani.
Il prossimo passo sarà quello di effettuare prove di tossicità in specie diverse dai roditori. Solo se questi avranno pieno successo diventeranno una possibilità realistica gli studi clinici su pazienti. Come medico, Giese sottolinea: "Affermare con successo un nuovo agente terapeutico per il trattamento di pazienti reali è un compito laborioso che richiede molto lavoro, così come della serendipità"(ndt: nella ricerca, serendipità si riferisce alla possibilità di scoprire qualcosa di importante mentre si sta ricercando altro).
Fonte: Max-Planck-Gesellschaft.
Pubblicato in Science Daily (original English version) il 22 Aprile 2013 - Traduzione di Franco Pellizzari
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