Ricerche

Nuove prove suggeriscono un meccanismo attraverso il quale l'accumulo progressivo della proteina Tau nelle cellule cerebrali può portare al morbo di Alzheimer (MA).

Gli scienziati hanno studiato più di 600 cervelli umani e moscerini della frutta modello del MA, e hanno trovato la prima prova di un forte legame tra la proteina Tau all'interno dei neuroni e l'attività di particolari sequenze di DNA chiamate «elementi trasponibili», che potrebbero innescare la neurodegenerazione. Lo studio è apparso sulla rivista Cell Reports.

"Una delle caratteristiche chiave del MA è l'accumulo di proteina Tau all'interno delle cellule cerebrali, in combinazione con la morte cellulare progressiva", ha detto l'autore senior Dr. Joshua Shulman, professore associato di neurologia, neuroscienze e genetica molecolare e umana al Baylor College of Medicine e investigatore dell'Istituto Ricerca Neurologica del Childrens's Hospital del Texas. "In questo studio forniamo nuove informazioni su come l'accumulo di proteina Tau può contribuire allo sviluppo del MA".

Sebbene gli scienziati abbiano studiato per anni ciò che accade quando la Tau forma aggregati all'interno dei neuroni, non è ancora chiaro perché le cellule cerebrali alla fine muoiano. Una cosa che gli scienziati hanno notato è che i neuroni interessati dall'accumulo di Tau sembrano avere anche un'instabilità genomica.

"L'instabilità genomica si riferisce ad una maggiore tendenza ad avere alterazioni nel materiale genetico, nel DNA, come mutazioni o altri deterioramenti. Ciò significa che il genoma non funziona correttamente. Sappiamo che l'instabilità genomica è una delle principali forze motrici dietro altre malattie come il cancro", ha detto Shulman. "Il nostro studio si è concentrato su una nuova possibile connessione causale tra l'accumulo di Tau nei neuroni e la risultante instabilità genomica nel MA".

Cosa sono gli «elementi trasponibili»

Studi precedenti su tessuti cerebrali di pazienti con altre malattie neurologiche e di modelli animali hanno suggerito che i neuroni non solo presentano instabilità genomica, ma anche l'attivazione di elementi trasponibili.

"Gli elementi trasponibili sono brevi tratti di DNA che non sembrano contribuire alla produzione delle proteine ​​che fanno funzionare le cellule. Si comportano in modo simile ai virus; possono fare copie di se stessi che vengono inserite nel genoma e questo può creare mutazioni che portano a una malattia", ha detto Shulman. "Sebbene la maggior parte degli elementi trasponibili siano dormienti o disfunzionali, alcuni possono diventare attivi nel cervello umano in età avanzata o nella malattia. Questo è ciò che ci ha spinto a guardare in particolare al MA e alla possibile associazione tra l'accumulo di Tau e gli elementi trasponibili attivati​​".

Shulman e i suoi colleghi hanno iniziato le indagini studiando più di 600 cervelli umani da uno studio di popolazione condotto dal co-autore Dr. David Bennett alla Rush University di Chicago. Questo studio sulla popolazione segue i partecipanti per tutta la vita e alla morte, consentendo ai ricercatori di esaminare postmortem il loro cervello in dettaglio. Una delle valutazioni è la quantità di accumulo di Tau in molte aree del cervello. Inoltre, il co-autore Dr. Philip De Jager del Broad Institute e della Columbia University ha profilato l'espressione genica nel medesimo cervello.

"Con questa grande quantità di dati, abbiamo cercato di identificare le firme degli elementi trasponibili attivi, ma non è stato facile", ha affermato Shulman. "Abbiamo quindi contattato il Dr. Zhandong Liu, co-autore di questo studio, e insieme abbiamo sviluppato un nuovo strumento software per rilevare le firme di elementi trasponibili attivi nei cervelli umani postmortem. Quindi abbiamo condotto un'analisi statistica in cui abbiamo confrontato la quantità di firme di elementi trasponibili attivi con la quantità di accumulo di Tau, cervello per cervello". Liu è anche assistente professore di pediatria - neurologia al Baylor e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

I ricercatori hanno scoperto un forte legame tra la quantità di accumulo di Tau nei neuroni e l'attività rilevabile di elementi trasponibili. "Abbiamo identificato i singoli elementi trasponibili che erano attivi quando erano presenti aggregati di Tau. Sorprendentemente, abbiamo anche trovato prove che l'attivazione di elementi trasponibili era piuttosto ampia in tutto il genoma", ha detto Shulman.

Altre ricerche hanno dimostrato che la Tau può distruggere l'architettura del genoma confezionata ben stretta. Si ritiene che il DNA strettamente confezionato limiti l'attivazione dei geni, mentre l'apertura del DNA può promuoverla. Mantenere il DNA ben confezionato può essere un meccanismo importante per sopprimere l'attività degli elementi trasponibili che portano alla malattia.

"Il fatto che gli aggregati di Tau possano influenzare l'architettura del genoma potrebbe essere un possibile meccanismo attraverso il quale gli elementi trasponibili sono attivati ​​nel MA", ha detto Shulman. "Tuttavia, i nostri studi sul cervello umano stabiliscono solo un'associazione tra l'accumulo di Tau e l'attivazione di elementi trasponibili. Per determinare se l'accumulo di Tau può effettivamente causare l'attivazione degli elementi trasponibili, abbiamo condotto studi con un moscerino della frutta modello del MA".

In questo modello di malattia, i ricercatori hanno scoperto che, innescando i cambiamenti alla Tau simili a quelli osservati nel cervello umano, si attivano gli elementi trasponibili del moscerino della frutta, suggerendo con forza che gli aggregati di Tau che interrompono l'architettura del genoma possono potenzialmente mediare l'attivazione di elementi trasponibili e alla fine causare la neurodegenerazione.

"Riteniamo che i nostri esperimenti rivelino nuove, e potenzialmente importanti, informazioni utili per comprendere i meccanismi del MA", ha affermato Shulman. "C'è ancora molto lavoro da fare, ma presentando i nostri risultati speriamo di poter stimolare gli altri nella comunità di ricerca ad approfondire questo problema".