Ricerche

La capacità del corpo di adattarsi alle mutevoli condizioni ed esigenze fisiologiche è essenziale per la sopravvivenza. Per fare ciò, ogni cellula deve essere in grado di smaltire le proteine ​​danneggiate o non necessarie, un meccanismo di controllo della qualità cruciale per le prestazioni cellulari e per la salute dell'intero organismo.

Ora, uno studio della Harvard Medical School dimostra che l'esercizio intenso, il digiuno e una serie di ormoni possono attivare il sistema di smaltimento delle proteine ​​integrato delle cellule e migliorare la loro capacità di eliminare proteine ​​difettose, tossiche o non necessarie.

I risultati, pubblicati il ​​19 febbraio su PNAS, rivelano il meccanismo precedentemente sconosciuto usato dall'organismo per attivare rapidamente il macchinario molecolare responsabile della rimozione della spazzatura proteica, consentendo alle cellule di adattare il loro contenuto proteico per soddisfare nuove esigenze. Lo studio mostra che questo meccanismo è innescato dalle fluttuazioni dei livelli ormonali, che segnalano cambiamenti nelle condizioni fisiologiche.

"Le nostre scoperte mostrano che il corpo ha un meccanismo integrato per attivare il meccanismo molecolare responsabile della rimozione delle proteine ​​di scarto, che è cruciale per la capacità delle cellule di adattarsi a nuove condizioni", ha detto Alfred Goldberg, autore senior dello studio e professore di biologia cellulare nell'Istituto Blavatnik della Harvard Medical School.

Pulizia di casa nelle cellule, in salute e malattie

Malfunzionamenti nel macchinario di smaltimento delle proteine ​​delle cellule possono portare all'accumulo di proteine ​​mal ripiegate, che intasano la cellula, interferiscono con le sue funzioni e, nel tempo, scatenano delle malattie, comprese le neurodegenerazioni come la SLA e l'Alzheimer.

Il sistema biochimico più studiato usato dalle cellule per rimuovere le proteine ​​indesiderate è il percorso ubiquitina-proteasoma. Esso comporta la marcatura di proteine ​​difettose o non necessarie con molecole di ubiquitina (un processo chiamato 'bacio della morte'), che contrassegna le proteine che devono essere distrutte dall'unità di smaltimento delle proteine ​​della cellula, il proteasoma 26S.

La ricerca precedente del laboratorio di Goldberg aveva dimostrato che questo meccanismo può essere attivato da agenti farmacologici che aumentano i livelli della molecola cAMP, un messaggero intracellulare, che a sua volta attiva la proteina enzima 'chinasi A'. Il team aveva dimostrato anche che i farmaci che stimolano la cAMP migliorano la distruzione di proteine ​​difettose o tossiche, in particolare le proteine ​​mutanti che possono portare a condizioni neurodegenerative.

Le nuove scoperte, tuttavia, rivelano che questo controllo di qualità è regolato di continuo, indipendentemente dai farmaci, attraverso cambiamenti negli stati fisiologici e i corrispondenti cambiamenti negli ormoni.

La ricerca passata, incluso il lavoro del laboratorio di Goldberg, si è concentrata prevalentemente sul rimettere in carreggiata la rottura della proteina iperattiva, uno stato di eccessiva rimozione proteica che può causare atrofia muscolare nei pazienti oncologici o dare origine a diversi tipi di atrofia muscolare. Infatti, un farmaco inibitore del proteasoma, che riduce l'attività del macchinario di smaltimento delle proteine, sviluppato da Goldberg e dal team, è ampiamente usato per trattare il mieloma multiplo, un tipo comune di tumore del sangue, caratterizzato da accumulo di proteine ​​anormali e da proteasomi sovra-funzionanti.

L'ultimo lavoro del team, al contrario, è focalizzato sullo sviluppo di terapie che fanno esattamente l'opposto: rinvigorire i meccanismi di smaltimento delle proteine ​​delle cellule quando è troppo lento. Questi nuovi risultati aprono la porta - almeno concettualmente - proprio a tali trattamenti.

"Riteniamo che i nostri risultati pongano le basi per lo sviluppo di terapie che sfruttano la capacità naturale delle cellule di eliminare le proteine ​​e quindi migliorare la rimozione delle proteine ​​tossiche che causano malattie", ha detto il primo autore dello studio Jordan VerPlank, ricercatore postdottorato in biologia cellulare della Harvard Medical School.

Tali trattamenti, ha detto il team, potrebbero non coinvolgere necessariamente la progettazione di nuove molecole, ma al contrario stimolare la capacità innata della cellula per il controllo di qualità. Goldberg ha detto:

"Questo è davvero un nuovo modo di esaminare come potenziare l'aspirapolvere cellulare. Pensavamo che questo avrebbe richiesto lo sviluppo di nuovi tipi di molecole, ma non avevamo in realtà capito il fatto che le nostre cellule attivano continuamente questo processo.

"La bellezza e la sorpresa è che tali nuovi trattamenti possono comportare l'agitazione di una via endogena naturale e il governo della capacità preesistente del corpo di eseguire il controllo di qualità".

Che l'esercizio abbia molti effetti salutari è già noto, hanno detto i ricercatori, ma i nuovi risultati suggeriscono anche la possibilità che l'esercizio fisico e il digiuno possano contribuire a ridurre il rischio di sviluppare condizioni associate all'accumulo di proteine ​​mal ripiegate, come l'Alzheimer e il Parkinson. Tale possibilità, tuttavia, resta da esplorare in ricerche successive, ha osservato il team.

Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno analizzato gli effetti dell'esercizio sulle cellule ottenute dai muscoli della coscia di quattro volontari umani prima e dopo un ciclismo vigoroso. Dopo l'esercizio, i proteasomi di queste cellule hanno mostrato drammaticamente più segni molecolari di una maggiore degradazione delle proteine, inclusi maggiori livelli di cAMP, lo scatenante chimico che avvia la cascata che porta alla degradazione delle proteine ​​all'interno delle cellule. Gli stessi cambiamenti sono stati osservati nei muscoli di ratti anestetizzati le cui zampe posteriori sono state stimolate a contrarsi ripetutamente.

Il digiuno, anche per brevi periodi, ha prodotto un effetto simile sul meccanismo di degradazione delle proteine ​​delle cellule. Il digiuno ha aumentato l'attività del proteasoma nei muscoli e nelle cellule del fegato dei topi privati ​​del cibo per 12 ore, l'equivalente di un digiuno notturno.

In un altro giro di esperimenti, i ricercatori hanno esposto le cellule del fegato dei topi al glucagone, l'ormone che stimola la produzione di glucosio come combustibile per cellule e tessuti durante i periodi di privazione del cibo o quando scendono i livelli di zucchero nel sangue. I ricercatori hanno osservato che l'esposizione al glucagone stimolava l'attività del proteasoma e migliorava la capacità delle cellule di distruggere le proteine ​​mal ripiegate.

L'esposizione all'ormone lotta-o-fuggi epinefrina ha prodotto un effetto simile. L'epinefrina (adrenalina nel linguaggio comune) è responsabile della stimolazione del fegato e dei muscoli per mobilizzare le riserve energetiche e aumentare la frequenza cardiaca e la forza muscolare durante i periodi di stress fisiologico. Le cellule epatiche trattate con epinefrina hanno mostrato marcati aumenti del cAMP, così come di attività del proteasoma 26S e di degradazione delle proteine.

L'esposizione all'epinefrina ha anche potenziato l'attività del proteasoma (un marcatore di degradazione proteica) nel cuore attivo dei ratti. Allo stesso modo, quando i ricercatori hanno esposto le cellule renali dei topi alla vasopressina (l'ormone antidiuretico che aiuta il corpo a trattenere l'acqua e prevenire la disidratazione) hanno osservato livelli più elevati di degradazione delle proteine.

Presi insieme, questi risultati dimostrano che il tasso di degradazione delle proteine ​​può aumentare e diminuire rapidamente in vari tessuti in risposta a condizioni mutevoli e che tali cambiamenti sono mediati dalle fluttuazioni dei livelli ormonali. Questa risposta è sorprendentemente rapida e di breve durata, hanno osservato gli scienziati. Ad esempio, gli esperimenti hanno mostrato che l'esposizione all'ormone antidiuretico ha indotto la scomposizione delle proteine ​​nelle cellule renali entro cinque minuti e si è attenuata ai livelli pre-esposizione entro un'ora.

I risultati mostrano che un diverso insieme di ormoni che stimolano il messaggero intracellulare cAMP sembra condividere un meccanismo comune che altera la composizione delle cellule. Da tempo è noto che gli ormoni che stimolano il ​​cAMP modificano l'espressione genica, ma quest'ultima ricerca rivela che essi hanno anche un ruolo fondamentale nella 'pulizia di casa' cellulare, eliminando le proteine ​​che non sono più necessarie.

Una nuova svolta di un concetto classico

Anche la più banale delle attività (come mangiare, dormire, fare esercizio) richiede alle cellule del nostro corpo di modulare la loro composizione minuto per minuto per far fronte a nuove richieste, tutto con l'obiettivo di mantenere una corretta funzione cellulare e evitare un danno. La nuova ricerca rivela che alcuni di questi cambiamenti protettivi si verificano nel sistema di smaltimento delle proteine ​​delle nostre cellule, dove le proteine ​​mal ripiegate o non necessarie vengono rimosse rapidamente e quelle nuove richieste vengono sintetizzate rapidamente.

Le nuove scoperte si basano su osservazioni degli effetti fisiologici degli ormoni prodotti per la prima volta da Walter Cannon, medico della Harvard Medical School, circa un secolo fa ed elegantemente ripresi nel suo libro The Wisdom of the Body (1932). Alcuni dei lavori più importanti di Cannon includono la definizione del meccanismo di azione dell'ormone epinefrina e il suo ruolo nella risposta lotta-o-fuggi del corpo - un meccanismo chiave di sopravvivenza caratterizzato da una cascata di cambiamenti fisiologici durante i periodi di stress elevato.

L'epinefrina è uno degli ormoni la cui azione sul macchinario di smaltimento delle proteine ​​delle cellule è ora illuminata dagli ultimi lavori di Goldberg. Con una coincidenza simbolica, il laboratorio di Goldberg occupa proprio lo spazio in cui Cannon ha fatto le sue osservazioni storiche sullo stesso ormone cento anni fa: "Pensiamo che la nostra sia davvero una scoperta neoclassica che si basa su scoperte e osservazioni fatte proprio qui, in questo stesso edificio, quasi un secolo fa", ha detto Goldberg.