Aggregati patogeni di tau (in rosso) attaccati alle terminazioni nervose con sinapsi (in verde), nell'Alzheimer. L'ingrandimento degli aggregati proteici tau rivela che sono fibrillari. Agendo sul meccanismo di propagazione di questi aggregati da una cellula all'altra, potrebbero essere sviluppate nuove strategie di trattamento. Fonte: © Amulya Nidhi Shrivastava (CEA), Luc Bousset (CNRS), Ronald Melki (CNRS)La propagazione degli aggregati di proteine tau nel cervello contribuisce alla progressione del morbo di Alzheimer (MA).
Dei ricercatori in Francia hanno appena identificato gli obiettivi di questi aggregati.
Questo lavoro, pubblicato sul EMBO Journal [Rif.1] il 10 gennaio 2019, consentirà lo sviluppo di strumenti in grado di bloccare questi elementi chiave della propagazione degli aggregati e quindi di combattere il loro effetto patologico.
L'aggregazione delle proteine alfa-sinucleina nel Parkinson e tau nel MA è intimamente legata alla progressione di queste malattie neurodegenerative. Questi aggregati si propagano da una cellula neuronale a un'altra, attaccandosi alle cellule.
E durante questa propagazione si moltiplicano. È già stato dimostrato che la propagazione e l'amplificazione di questi aggregati proteici sono dannose e contribuiscono alla progressione di queste malattie. Comprendere la formazione di questi aggregati, la loro propagazione e la loro moltiplicazione nelle cellule del sistema nervoso centrale offre possibilità di trattamenti: permetterebbe di puntare questi processi e di agire sulle loro conseguenze.
Propagazione di proteine
Il passaggio chiave nella propagazione degli aggregati patogeni è l'attaccamento degli aggregati (rilasciati dalle cellule neuronali danneggiate) alle membrane delle cellule sane.
Avendo già identificato gli obiettivi degli aggregati patogeni della proteina alfa-sinucleina (Shrivastava et al., 2015, EMBO-J), il team del Laboratorio di Neurodegenerative Diseases (CNRS / CEA / Université Paris-Sud, MIRCen), in collaborazione con l'Ecole Normale Supérieure, l'Università della Sorbonne e l'Inserm, ha ora identificato gli obiettivi degli aggregati della proteina tau.
Gli obiettivi sono la pompa del sodio / potassio e i recettori del glutammato, due proteine essenziali per la sopravvivenza dei neuroni. L'esperimento è stato condotto su neuroni di topo in coltura.
Modifica della membrana del neurone
I ricercatori hanno anche dimostrato che gli aggregati patogeni modificano le membrane dei neuroni ridistribuendo le proteine della membrana. Questo influenza l'integrità della membrana, e in particolare delle sinapsi, i nodi essenziali per la comunicazione tra i neuroni.
Questi cambiamenti hanno un effetto deleterio sui neuroni perché causano una comunicazione anormale tra di loro, così come la loro degenerazione. Questo lavoro spiega quindi il malfunzionamento precoce delle sinapsi e il degrado delle normali comunicazioni osservate nelle reti neuronali man mano che la malattia progredisce.
Verso nuovi trattamenti
Inoltre, apre la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche basate sulla protezione dell'integrità delle sinapsi, ripristinando l'attività dei recettori della membrana della proteina tau attraverso l'uso di esche per prevenire l'interazione dannosa tra gli aggregati patogeni di proteine tau e i loro obiettivi delle membrane neuronali.
Questi approcci terapeutici potrebbero essere sviluppati con neuroni umani, poiché i ricercatori del laboratorio hanno appena sviluppato colture di questo tipo in collaborazione con il laboratorio I-Stem (Institute for Stem Cell Therapy & Exploration of Monogenic Diseases, AFM-Téléthon/Insem/Génopole/University of Evry-Val-d'Essonne) e l'Università della Sorbona.
Anche quest'ultimo studio è stato pubblicato il 10 gennaio 2019, in Stem Cell Reports [Rif. 2].
Fonte: CEA (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti:
- Amulya Nidhi Shrivastava, Virginie Redeker, Laura Pieri, Luc Bousset, Marianne Renner, Karine Madiona, Caroline Mailhes-Hamon, Audrey Coens, Luc Buée, Philippe Hantraye, Antoine Triller and Ronald Melki. Clustering of Tau Fibrils Impairs the Synaptic Composition of α3-Na+/K+-ATPase and AMPA receptors. EMBO Journal, 10 Jan 2019, DOI: 10.15252/embj.201899871
- Simona Gribaudo, Philippe Tixador, Luc Bousset, Alexis Fenyi, Patricia Lino, Ronald Melki, Jean-Michel Peyrin, Anselme Louis Perrier. Propagation of α-Synuclein strains within human reconstructed neuronal network. Stem Cell Reports, 10 Jan 2019 DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.12.007.
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