Ricerche

I farmaci antiipertensivi differiscono riguardo al rallentamento del declino cognitivo correlato all'età? Questo è oggetto di un ampio dibattito [rif. 1,2,3,4,5,6].

I 'bloccanti del recettore II dell'angiotensina' (ARB, angiotensin receptor II blockers) e gli 'inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina' (ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitors) sono due di questi farmaci usati di solito per trattare i pazienti con ipertensione. Visto che sono arrivati sul mercato gli ARB generici, molti fornitori e pazienti si rivolgono agli ARB rispetto agli ACEI a causa della loro efficacia simile e di una migliore tollerabilità.

Le prove che suggeriscono che gli ARB hanno altri vantaggi rispetto agli ACEI potrebbero davvero rovesciare la situazione a favore degli ARB. Da notare che i ricercatori hanno ipotizzato che gli ARB potrebbero svolgere un ruolo nel ridurre il declino cognitivo a seguito di cambiamenti vascolari sia nell'ipertensione che nella demenza [1]. Studi osservazionali e studi clinici prospettici hanno studiato questo potenziale beneficio neuroprotettivo e hanno riscontrato lievi miglioramenti nella funzione cognitiva con ARB rispetto ad altri farmaci antiipertensivi [2,3,4,5,6,7,8,9].

Istantanea di studi selezionati

Li e colleghi [3] hanno valutato l'incidenza della demenza e il tasso di progressione della malattia tra i pazienti ipertesi over-65 (n = 819.491) che assumevano ARB, lisinopril o altri comparatori cardiovascolari (ad esempio beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio). I pazienti sono stati seguiti per un periodo di 4 anni, con risultati aggiustati per età, diabete, ictus e malattie cardiovascolari.

Nei pazienti senza una diagnosi preventiva di morbo di Alzheimer (MA) o demenza, l'uso di ARB era associato a un rischio inferiore del 19% di sviluppare il MA o la demenza rispetto al lisinopril; rispetto ad altri antiipertensivi, il rischio era inferiore del 16% per il MA e del 24% inferiore per la demenza. Inoltre, l'uso di ARB era associato a un rischio significativamente più basso di ricoveri e di morte nelle case di cura rispetto al lisinopril e ad altri farmaci antiipertensivi.

Goh e colleghi [4] hanno confrontato il rischio di demenza tra i pazienti (n = 426.089) sottoposti a terapia con ACEI o ARB. Quasi tutti i pazienti erano in cura per l'ipertensione e circa il 75% aveva più di 55 anni e non aveva il diabete. Rispetto agli ACEI, l'uso di un ARB è stato associato a una riduzione dell'8% del rischio di demenza nell'analisi corretta. L'impatto dell'esposizione all'ARB sulle diagnosi di demenza è stato più evidente nel primo anno, poiché il loro uso è stato associato a un rischio inferiore del 40% di demenza rispetto agli ACEI durante questo periodo di tempo. Tuttavia, non sono stati osservati benefici neuroprotettivi a lungo termine oltre i 3 anni di terapia.

Più di recente, Ho e colleghi [5] hanno esaminato se l'uso di ARB fosse associato a una migliore conservazione della memoria rispetto all'uso di altri farmaci antiipertensivi. Sono stati inclusi un totale di 1.626 adulti senza demenza di età compresa tra 55 e 91 anni. I ricercatori hanno valutato i dati di tre gruppi: pazienti ipertesi trattati con ARB, pazienti ipertesi trattati con altri antiipertensivi e pazienti senza ipertensione. In generale, sui 3 anni dello studio, i pazienti ipertesi nel gruppo non-ARB hanno avuto esiti cognitivi peggiori rispetto sia ai pazienti normotesi che ai pazienti ipertesi trattati con ARB, mentre i pazienti ipertesi trattati con ARB hanno avuto miglioramenti simili nella memoria a breve e a lungo termine rispetto ai pazienti normotesi.

Inoltre, i pazienti che utilizzavano ARB che attraversano la barriera emato-encefalica (BBB) ​​(cioè valsartan, telmisartan e candesartan) sono stati confrontati con quelli che utilizzavano ARB che non attraversano la BBB. Gli utenti degli ARB che attraversano BBB hanno migliorato i risultati relativi alla memoria a lungo termine e un volume minore di iperintensità della sostanza bianca. I ricercatori hanno concluso che gli ARB, in particolare gli ARB che attraversano la BBB come valsartan, telmisartan e candesartan, sono probabilmente associati a una maggiore conservazione della memoria e a un minor volume di sostanza bianca rispetto ad altri farmaci antiipertensivi.

Meccanismo neuroprotettivo potenziale

Per spiegare ulteriormente il potenziale meccanismo neuroprotettivo, ricordiamo che il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system) ha effetti sulla fisiopatologia della demenza attraverso altri meccanismi al di fuori degli effetti sul flusso sanguigno cerebrale e sulla resistenza vascolare.

Questi meccanismi includono la fosforilazione della tau, il metabolismo dell'amiloide e lo stress ossidativo. Inoltre, l'angiotensina II blocca il rilascio di acetilcolina nei neuroni colinergici, aumentando l'effetto neurodegenerativo riscontrato nel MA [2]. Questi meccanismi aggiuntivi aiutano a spiegare perché il blocco del RAAS è superiore al solo controllo della pressione arteriosa per migliorare i risultati correlati alla cognizione.

Inoltre, esistono due tipi di recettori dell'angiotensina II nell'uomo. Gli ARB bloccano solo l'attività del recettore dannoso dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1), mentre gli ACEI riducono l'attività del recettore sia sul recettore AT1 dannoso sia sul recettore AT2 benefico. Pertanto, alcuni hanno suggerito che gli ARB forniscono un effetto neuroprotettivo per la memoria, mentre gli ACEI possono avere neurotossicità paradossa.

Inoltre, uno studio clinico sta reclutando attivamente pazienti di età compresa tra 65 e 80 anni con una storia familiare di demenza per valutare gli effetti dell'esercizio aerobico e del trattamento farmacologico (cioè losartan, amlodipina, atorvastatina) sul rischio di MA. Si spera che questi risultati aiuteranno a chiarire ulteriormente il beneficio degli ARB nella conservazione della memoria e nella prevenzione della demenza.

Diversi studi mostrano una correlazione statistica tra conservazione della memoria e l'uso di ARB nei pazienti con ipertensione. E sebbene nessuno studio prospettico, randomizzato e controllato su larga scala abbia definito l'entità del declino cognitivo (o la sua conservazione) con ARB rispetto ad altri farmaci antiipertensivi, sembra prudente iniziare i pazienti con ipertensione o diabete e una forte storia familiare di demenza alla terapia con ARB invece di ACEI o altri farmaci antiipertensivi.

Sfortunatamente, i richiami diffusi di ARB popolari contaminati dal potenziale acido cancerogeno N-metilnitrosobutirrico hanno limitato il numero di ARB disponibili per i pazienti che iniziano o passano a questa classe. Se questo problema sarà risolto, sembra probabile che la popolarità degli ARB sugli ACEI continuerà a crescere. Tuttavia, qualsiasi terapia deve essere personalizzata e mitigata da altre convincenti considerazioni sullo stato di malattia concomitante.