Ricerche

Uno studio eseguito alla Drexel University ha fatto luce sul ruolo dell'enzima TIP60 nelle rotture genetiche che causano l'Alzheimer

Ricercatori della Drexel University di Filadelfia/USA hanno scoperto un nuovo meccanismo normativo nel cervello che è essenziale per produrre i tipi giusti di proteine che promuovono una funzione cerebrale sana, e il cui malfunzionamento può essere un contributo precoce nello sviluppo del morbo di Alzheimer (MA).

Le cellule cerebrali sono sottoposte di continuo a cambiamenti in risposta agli stimoli ambientali e per registrare nuovi ricordi. Una funzione così complessa si basa sulla capacità delle cellule cerebrali di generare varianti funzionali diverse della stessa proteina, usando un processo noto come giunzione alternativa dell'RNA (alternative RNA splicing).

Studi recenti hanno riferito difetti nella giunzione dell'RNA dei geni nel cervello dei pazienti di MA, il che ha portato a concludere che le rotture della giunzione possono essere considerate un indicatore della malattia. Le cause di queste rotture di giunzione nel cervello sono ancora sconosciute, il che ostacola lo sviluppo di trattamenti incentrati su questo difetto.

Il team guidato dalla dottoranda Akanksha Bhatnagar e dal professore Felice Elefant PhD, ricercatori di biologia della Drexel, è il primo a scoprire il ruolo dell'enzima Tip60 nel legame con un certo RNA nel cervello, per controllare come sono giunti.

Questa funzione è particolarmente importante, suggeriscono i ricercatori, poiché tale giunzione del RNA alla fine genera la diversità proteica richiesta per l'apprendimento e la memoria e la maggior parte dell'RNA a cui si lega il Tip60 è codificata da geni implicati nella progressione del MA.

Uno studio del 2018 nel laboratorio di Elefant alla Drexel ha mostrato che il ripristino dell'enzima Tip60 ha creato un bilanciamento degli enzimi nel cervello e ha invertito i sintomi in un animale modello di MA. Basandosi su quello studio, Elefant, Bhatnagar e il loro team - le cui scoperte sono state pubblicate sul Journal of Neuroscience - hanno scoperto che il Tip60 non solo regola l'attivazione genica per creare l'RNA, ma regola anche il modo in cui l'RNA è giuntato per generare diverse varianti proteiche, fatto che ha dimostrato di contribuire all'inversione dei sintomi di MA.

"Avevamo dimostrato in precedenza che i livelli dell'enzima Tip60 sono esauriti nel cervello di MA e questo esaurimento si traduce nella disattivazione di alcuni geni. Tuttavia, con questa nuova funzione di giunzione dell'RNA, ora mostriamo che il Tip60 non è presente per legarsi all'RNA e consentire una giunzione adeguata nel cervello, e potrebbe causare alcuni dei difetti di giunzione osservati nel MA", ha affermato Elefant.

I ricercatori hanno scoperto che il ripristino di quantità impoverite di Tip60 nei modelli di MA, non solo recupera l'attivazione genica, ma protegge anche parzialmente dalle rotture di giunzione, dimostrando che l'enzima Tip60 può essere un obiettivo di farmaci per proteggere da due diversi processi che vanno male nel MA.

"L'RNA è essenziale nella codifica, nella decodifica, nella regolazione e nell'espressione dei geni", ha affermato Akanksha Bhatnagar. "Nel cervello con MA, non solo si disattiva la produzione di RNA, ma non è corretto nemmeno il modo in cui l'RNA viene assemblato per generare proteine. Questo è un pezzo critico nel puzzle della malattia che apre nuove porte per capire le sue cause".

Il laboratorio di Elefant alla Drexel studia anche come i cambiamenti ambientali possono influire sul MA.

"Più del 95% dei casi di MA non ha un chiaro legame genetico con i genitori, sono sporadicamente dovuti a fattori esterni o epigenetici", ha affermato la Bhatnagar. "Vogliamo sapere come e perché i cambiamenti ambientali possono avere un impatto sul MA e uno dei modi in cui ciò può avvenire è attraverso l'enzima che studiamo, il Tip60".

Secondo il team, questi risultati potrebbero portare a importanti sviluppi per la progettazione di farmaci e per il trattamento di MA.

"Se riusciremo a capire quali geni vengono modificati, prima che si verifichino i deficit, esiste la possibilità che queste variazioni dell'RNA possano servire da biomarcatori per identificare il MA all'inizio", ha affermato la Bhatnagar.