Ricerche

Un nuovo marcatore trovato nel liquido cerebrospinale potrebbe anche accelerare lo sviluppo dei farmaci di Alzheimer.

Due patologie guidano la progressione del morbo di Alzheimer (MA). All'inizio, le placche di amiloide-beta (Aβ) aprono la strada, ma nel momento in cui sorgono i sintomi cognitivi, sono i grovigli di tau a prendere il sopravvento come forza trainante e la cognizione declina costantemente.

Il monitoraggio del decorso della malattia nei singoli pazienti finora è stato impegnativo perché non c'era un modo semplice per misurare i grovigli di tau nel cervello. Ma ora, i ricercatori della Washington University di St. Louis e della Lund University in Svezia, hanno identificato una forma di tau che potrebbe diventare marcatore per tracciare la progressione del MA.

Il marcatore potrebbe anche essere usato dagli sviluppatori di farmaci di MA per valutare se i farmaci studiati che puntano la tau (la prossima frontiera dei farmaci di MA) sono efficaci contro la malattia. Tali farmaci teoricamente andrebbero a beneficio delle persone nelle fasi più avanzate della malattia, quando i grovigli tau hanno un ruolo cruciale.

Studiando 667 persone in Svezia e negli Stati Uniti in varie fasi della malattia, i ricercatori hanno scoperto nel fluido cerebrospinale che i livelli di una forma specifica di tau, chiamata 'regione di legame dei microtubuli-tau243' (MTBR-tau243), è allineata alla quantità di grovigli dannosi di tau nel cervello e al grado di declino cognitivo.

I risultati, pubblicati il 13 luglio su Nature Medicine, sono un grande passo verso un approccio migliore alla diagnosi e alla stadiazione del MA. Un test basato su MTBR-tau243 potrebbe accelerare lo sviluppo dei farmaci fornendo un modo relativamente semplice ed economico per identificare e monitorare i partecipanti agli studi clinici e valutare se le terapie sperimentali, compresi i farmaci che puntano la tau, possono cambiare il corso della malattia.

"Questa scoperta fornisce biomarcatori per tracciare specificamente la progressione dei grovigli tau, la principale patologia che prevede la demenza e la cognizione, una cosa fuori dalla nostra portata finora", ha detto il coautore senior Randall J. Bateman MD, professore illustre di neurologia della Washington University. "I risultati aiuteranno ad accelerare lo sviluppo di farmaci per i pazienti con sintomi del MA. Stiamo anche lavorando allo sviluppo di questi biomarcatori come test clinico per definire lo stadio dei singoli pazienti e migliorare la loro assistenza".

Il modo migliore per misurare i grovigli tau nel cervello è la scansione cerebrale con tomografia a emissione di positroni-tau (tau-PET), che costa migliaia di dollari e richiede attrezzature costose e competenze specializzate non disponibili nella maggior parte degli ospedali, rendendo tali scansioni poco pratiche per la cura del paziente e costose per gli studi di ricerca.

Nel 2020, Bateman e Kanta Horie PhD, professore associato di ricerca in neurologia e primo coautore del nuovo studio, hanno mostrato che i livelli di MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale riflettono la quantità di grovigli tau nel cervello. In questo nuovo studio, Bateman e Horie hanno collaborato con Oskar Hansson MD/PhD, professore di neurologia dell'Università di Lund e coautore senior dello studio, e con Gemma Salvadó PhD, ricercatrice post-dottorato e prima coautrice, per estendere l'analisi a un numero maggiore di persone e per confrontare la MTBR-tau243 con altri biomarcatori della tau.

I ricercatori hanno analizzato i dati di persone che si sono offerte volontarie per gli studi di ricerca di MA attraverso lo studio Biomarkers For Identifying Neurodegenerative Disorders Early and Reliably-2 (448 persone) nel sud della Svezia o nel Knight Alzheimer Disease Research Center (219 persone) di St. Louis.

L'età media dei partecipanti era di 71 anni e il gruppo comprendeva persone sane e persone in tutte le fasi della malattia, che vanno da chi aveva poca amiloide nel cervello ma nessun sintomo cognitivo, a quelli con amiloide e tau estesi nel cervello e una diagnosi di demenza. I ricercatori hanno confrontato la funzione cognitiva con i livelli di varie forme di tau nel liquido cerebrospinale e con i livelli di amiloide e tau nel cervello, misurati dalle scansioni PET amiloide e tau.

I livelli di MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale erano fortemente correlati ai livelli di grovigli tau cerebrali e alla funzione cognitiva. Man mano che i livelli di MTBR-tau243 aumentavano, anche i livelli di tau nel cervello crescevano e i punteggi nei test cognitivi diminuivano. Al contrario, livelli di un'altra forma di tau nel liquido cerebrospinale, la tau fosforilata, corrispondevano in gran parte ai livelli di amiloide cerebrale ma non a quelli di tau cerebrale o alla funzione cognitiva.

"Per diagnosticare accuratamente il MA nei pazienti con sintomi cognitivi, abbiamo bisogno di prove da biomarcatori sia di placche Aβ che di grovigli tau", ha affermato Hansson. “Con questo nuovo biomarcatore, che rappresenta la patologia tau, possiamo farlo su un singolo campione di liquido cerebrospinale. Ciò ha il potenziale di migliorare chiaramente il lavoro diagnostico e prognostico del MA in tutto il mondo. Speriamo che presto possiamo fare lo stesso con un semplice esame del sangue".

Combinando le due forme di tau nel liquido cerebrospinale (tau fosforilata e MTBR-tau243) i ricercatori sono stati in grado di prevedere la funzione cognitiva quasi come una PET-tau.

"Una combinazione di tau fosforilata e MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale rivela non solo se un individuo ha il MA, ma ne identifica lo stadio, dalla malattia presintomatica alla demenza assodata", ha detto Horie.

Prendendo vari campioni di liquido cerebrospinale, i ricercatori potrebbero tracciare la progressione della malattia e determinare l'effetto di interventi come terapie sperimentali anti-tau sulla traiettoria della malattia.

"Nelle fasi avanzate del MA, l'efficacia delle terapie anti-amiloide può indebolirsi perché l'amiloide non ha più un ruolo importante nella guida della malattia", ha detto Horie. "Ma è quello il momento in cui la tau diventa rilevante. Fermando la patologia tau, potremmo impedire un ulteriore declino cognitivo, inclusa la perdita di memoria. Mantenendo gli individui a livello di lieve compromissione cognitiva e prevenendo un ulteriore declino cognitivo, possiamo aiutare le persone a mantenere una buona qualità di vita. Questo è ciò a cui stiamo lavorando".