Ricerche

Frammenti della proteina precursore dell'amiloide (APP-CTF) interrompono la comunicazione organellare, interferendo con l'omeostasi della cellula.

 APP-C-Terminal Fragments (APP-CTF) si accumulano tra il reticolo endoplasmatico e i lisosomi

In un nuovo studio pubblicato su Developmental Cell, i ricercatori del laboratorio di Wim Annaert all'università Vib-Ku Leuven in Belgio hanno identificato un nuovo meccanismo potenzialmente collegato alle prime fasi del morbo di Alzheimer (MA), uno dei disturbi neurodegenerativi più impegnativi e prevalenti, che colpisce milioni di individui in tutto il mondo.,

Hanno dimostrato che un frammento della 'proteina precursore amiloide' (APP), chiamato APP-CTF, interrompe la comunicazione tra compartimenti cellulari cruciali per la conservazione del calcio e lo smaltimento dei rifiuti, un possibile evento precoce che precede la morte delle cellule neuronali. Queste scoperte, con potenziali implicazioni per lo sviluppo di nuovi trattamenti per MA, suggeriscono di considerare la prevenzione dell'accumulo di APP-CTF per sviluppare trattamenti più efficaci.

Il MA è caratterizzato da perdita progressiva di funzione cognitiva, da compromissione della memoria e da cambiamenti comportamentali. Una delle caratteristiche visibili nel cervello delle persone con MA è la formazione di placche amiloidi, ciuffi di peptidi di amiloide-β (Aβ), che sono prodotti degradati della proteina precursore dell'amiloide (APP). Questi frammenti di Aβ si accumulano nei neuroni all'inizio della malattia, anche prima del declino cognitivo.

Nuove ricerche, tuttavia, suggeriscono che potrebbero esserci anche eventi precedenti nel cervello de MA, prima della formazione della placca, e che la proteina APP ha un ruolo in queste prime fasi, ma il meccanismo alla base di questo è rimasto un mistero fino ad ora.

Nell'ultimo studio, il laboratorio di Wim Annaert al Centro Ricerca sul Cervello e le Malattie del VIB-KU Leuven ha identificato un meccanismo che spiega il contributo dell'APP a queste prime fasi del MA, una scoperta che potrebbe portare a una nuova direzione negli approcci di ricerca e trattamento del MA.

Interrompere la comunicazione cellulare

L'APP si trova nelle membrane cellulari delle cellule cerebrali. Il cervello produce costantemente nuove molecole di APP mentre rompe e rimuove quelle vecchie. Questo processo coinvolge delle forbici enzimatiche, e la gamma-secretasi è l'ultima a generare i peptidi Aβ noti e ben studiati del MA.

Per molto tempo, si è pensato che bloccare la gamma-secretasi sarebbe stato il passo logico per prevenire la produzione di frammenti di Aβ tossici. Tuttavia, ciò porta all'accumulo del loro precursore, i 'frammenti di APP-C-terminale' (APP-CTF). Ora, i ricercatori hanno scoperto che anche questi frammenti sono tossici per i neuroni, sembrano accumularsi tra il reticolo endoplasmatico (ER), il compartimento cruciale per la sintesi lipidica e la conservazione del calcio, e i lisosomi, i cosiddetti 'cestini dei rifiuti' dei neuroni, che sono fondamentali per degradare i rifiuti della cellula.

"In questo modo, gli APP-CTF interrompono il delicato equilibrio del calcio all'interno dei lisosomi", spiega la dott.ssa Marine Bretou, prima autrice dello studio. "Questa rottura innesca una cascata di eventi: l'ER non può più riempire efficacemente i lisosomi con il calcio, portando a un accumulo di colesterolo e un declino della loro capacità di abbattere i rifiuti cellulari. Ciò si traduce nel crollo dell'intero sistema endolisosomiale, un percorso cruciale per mantenere sani i neuroni".

Il nuovo studio conferma inoltre che gli APP-CTF derivanti dalla soppressione della gamma-secretasi potrebbero effettivamente essere il colpevole della disfunzione endolisosomiale, come osservato nelle prime fasi del MA.

Cambio di paradigma nella comprensione delle prime fasi della patogenesi

Questa ricerca fa avanzare significativamente la nostra comprensione delle potenziali cause del MA nelle prime fasi. Un risultato notevole di questo studio è che queste prime fasi potrebbero essere causate da un altro frammento della stessa molecola APP piuttosto che dall'Aβ. Ciò ha implicazioni significative per gli attuali approcci terapeutici che puntano a liberare il cervello con MA dalle placche amiloidi, poiché tendono a ignorare gli effetti tossici di altri frammenti.

Altri tentativi si concentrano sulle proteine tau o sulla neuroinfiammazione, che sono altri tratti distintivi della progressione del MA riguardanti eventi successivi. Tuttavia, l'intervento precoce è probabilmente la chiave per fermare o addirittura prevenire il MA.

"Il fallimento degli studi clinici che hanno usato inibitori della gamma-secretasi può essere spiegato dal fatto che ci stavamo concentrando su un solo colpevole e in una fase troppo avanzata della malattia", spiega il Prof. Wim Annaert, autore senior dello studio. “I risultati della nostra ricerca suggeriscono che i modulatori della gamma-secretasi, che possono aiutare a promuovere l'eliminazione di APP-CTF tossici senza bloccare completamente l'enzima, possono essere un obiettivo più rilevante per l'intervento precoce nel MA. La chiave potrebbe essere trovare il giusto equilibrio tra eliminazione di APP-CTF e prevenzione della placca".

Guardando avanti, gli scienziati stanno unendo agli sforzi con altri colleghi per sviluppare questi modulatori in base a queste nuove intuizioni e continueranno a esplorare l'omeostasi cellulare nelle prime fasi del MA.