Ricerche

In una famiglia allargata con una forma ereditaria di Alzheimer ad esordio precoce, 27 membri portatori di una copia della variante genetica ApoE3 Christchurch hanno visto l'insorgenza della malattia di 5 anni dopo quelli senza la variante.

Si sta diffondendo una storia scientifica che è iniziata con la scoperta in una singola paziente straordinaria. Nel 2019, un team internazionale che includeva ricercatori del Mass Eye and Ear e del Massachusetts General Hospital (MGH) di Boston, ha riferito il caso di una paziente che non ha sviluppato alcun deterioramento cognitivo fino a 80 anni, nonostante facesse parte di una famiglia con rischio genetico estremamente elevato di morbo di Alzheimer (MA) ad esordio precoce.

Oltre ad avere la variante genetica che provoca una forma autosomica dominante del MA, la donna aveva due copie di una rara variante del gene ApoE3, chiamata Christchurch (ApoE3Ch). Ora, il team di ricerca riferisce di altri 27 membri della famiglia portatori solo di una copia della variante, che hanno avuto un ritardo nell'insorgenza della malattia.

Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine, rappresenta la prima prova che avere una copia della variante Christchurch può conferire un certo livello di protezione dal MA dominante autosomico, anche se meno pronunciata rispetto a quando sono presenti due copie. I risultati hanno importanti implicazioni per lo sviluppo dei farmaci, suggerendo i potenziali effetti di puntare questo percorso genetico.

“Come medico, sono fortemente incoraggiata dai nostri risultati, in quanto suggeriscono il potenziale di ritardare il declino cognitivo e la demenza negli anziani. Ora dobbiamo sfruttare queste nuove conoscenze per sviluppare trattamenti efficaci per la prevenzione della demenza", ha affermato la prima coautrice Yakeel T. Quiroz PhD, neuropsicologa clinica, ricercatrice di neuroscansioni e direttrice del laboratorio di neuroscansione nei dipartimenti di psichiatria e neurologia dell'MGH. "Come neuroscienziata, sono elettrizzata dalle nostre scoperte perché sottolineano la complessa relazione tra ApoE e una mutazione deterministica per il MA, che apre potenzialmente la strada ad approcci di trattamento innovativi per il MA, incluso puntare percorsi legati all'ApoE".

La Quiroz, il suo team dell'MGH e il coautore senior Joseph Aboleda-Velasquez MD/PhD, scienziato associato al Mass Eye and Ear, hanno lavorato con i loro colleghi in Colombia nell'ambito dello studio sui biomarcatori MGH Colombia-Boston (COLBOS) per esaminare i componenti della famiglia più grande al mondo con una variante genetica chiamata mutazione 'Paisa' (presenilina-1 E280A). La mutazione Paisa è una variante autosomica dominante, il che significa che ereditare anche solo una copia del gene mutato da un genitore è sufficiente per causare una condizione genetica.

La famiglia è composta da circa 6.000 parenti di sangue, circa 1.200 dei quali sono portatori della variante Paisa destinati a sviluppare il MA. La maggior parte sviluppa un lieve deterioramento cognitivo già dai 40 anni, la demenza a 50 anni e muore per complicanze della demenza tra 60 e 70 anni. Francisco Lopera MD, direttore del Grupo de Neurociencias de Antioquia di Medellín, in Colombia, e coautore senior dello studio su NEJM, è il neurologo che ha scoperto questa famiglia, seguendola negli ultimi 40 anni.

"Sappiamo che le varianti cliniche e biologiche di ApoE3Ch proteggono dal MA", ha affermato Lopera. “Le origini della malattia e la sua cura possono essere presenti in natura. Con questo in mente, dovremmo cercare in natura le soluzioni, continuando a osservarla e imitarla".

Oltre al caso clinico del 2019 su un membro della famiglia con due copie della variante Christchurch, gli studi molecolari hanno aggiunto ulteriori prove biologiche che la variante potrebbe avere un ruolo protettivo. Nel 2023, il team di ricerca ha identificato un'altra 'variante del gene di resilienza' chiamato Reelin-COLBOS che sembrava ritardare l'insorgenza dei sintomi in altri membri della famiglia. Il nuovo studio su NEJM riporta un gruppo più ampio di individui di questa famiglia portatori di una copia della variante Christchurch.

“Il nostro studio originale ci ha detto che la protezione era possibile e questa era una visione importante. Ma se una persona ha bisogno di due copie di una rara variante genetica, è solo una questione di fortuna", ha detto Arboleda-Velasquez. “Il nostro nuovo studio è significativo perché aumenta la nostra fiducia che questo obiettivo non solo sia protettivo, ma trattabile con farmaci. Pensiamo che le terapie ispirate agli umani protetti abbiano molte più probabilità di funzionare e di essere più sicure".

Il team di ricerca ha valutato 1.077 discendenti della famiglia colombiana, identificando 27 membri della famiglia portatori sia della mutazione Paisa che di 1 copia della variante Christchurch. In media, questi membri della famiglia hanno iniziato a mostrare segni di compromissione cognitiva a 52 anni, rispetto a un gruppo abbinato di membri della famiglia che non avevano la variante, che ha iniziato a mostrare segni a 47 anni. Quei membri della famiglia hanno anche mostrato segni di demenza 4 anni dopo quelli che non portavano la variante.

Due di questi individui hanno avuto scansioni cerebrali funzionali, che hanno mostrato livelli più bassi di tau e la conservazione delle attività metaboliche in aree di solito coinvolte nel MA, anche in presenza di placche amiloidi, le proteine ​​considerate un segno distintivo del MA. Il team ha anche analizzato campioni di autopsia di 4 individui deceduti che hanno mostrato meno patologia nei vasi sanguigni, una caratteristica che appare importante per gli effetti protettivi dell'ApoE3 Christchurch.

Gli autori notano che il loro studio era limitato a un numero relativamente piccolo di persone portatrici di entrambe le varianti Paisa e Christchurch e di una famiglia singola e allargata. Scrivono che servono ulteriori studi che coinvolgono campioni più grandi ed etnicamente diversi di MA per chiarire l'effetto protettivo della variante Christchurch e aiutare a determinare se i risultati della famiglia in Colombia possono tradursi in scoperte rilevanti per il trattamento delle forme sporadiche del MA.

“Come prossimo passo, cercheremo di capire meglio la resilienza cerebrale tra i restanti familiari portatori di una copia della variante Christchurch. Ciò implica eseguire scansioni di risonanza magnetica strutturale e funzionale e valutazioni cognitive, nonché analizzare i campioni di sangue per valutare i loro profili di proteine ​​e biomarcatori", ha affermato la Quiroz. "Il coinvolgimento nella ricerca mostrato dai nostri pazienti colombiani con MA dominante autosomico e dalle loro famiglie è stato indispensabile nel rendere possibile questo studio e permetterci di continuare a lavorare verso interventi per questa malattia devastante".