Ricerche

Una nuova meta-analisi condotta da ricercatori giapponesi ha indagato se l’integrazione di litio (LIT) può rallentare il declino cognitivo negli individui con lieve decadimento cognitivo (MCI) o morbo di Alzheimer (MA). Basandosi sull’evidenza preclinica degli effetti neuroprotettivi del LIT, lo studio ha valutato i dati di 6 studi precedenti per chiarirne il potenziale clinico. I risultati puntano a far luce sulla possibilità che il LIT, usato da tempo in psichiatria, possa avere un ruolo futuro nella prevenzione o nel trattamento di MCI o MA.

Il MA è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da declino cognitivo, come perdita di memoria e disturbi comportamentali, che compromette gravemente la qualità di vita. Nonostante decenni di ricerca, rimangono sfuggenti terapie efficaci in grado di modificare la malattia, sottolineando l’urgente necessità di nuove strategie neuroprotettive.

Il litio, noto stabilizzatore dell'umore per il trattamento del disturbo bipolare, mostra effetti neuroprotettivi, tra cui l'inibizione del 'glicogeno sintasi chinasi 3 beta', la riduzione dell'accumulo di amiloide-β e tau, l'attenuazione della neuroinfiammazione e la conservazione dell'integrità sinaptica e assonale. Questi risultati hanno suscitato interesse nell’integrazione di LIT per preservare la funzione cognitiva e rallentare la progressione del MA.

Aron e colleghi (2025) hanno dimostrato che il LIT endogeno nel cervello supporta la resilienza cognitiva durante l’invecchiamento. Nei topi modello, l’esaurimento del LIT ha accelerato il declino cognitivo e ha promosso patologie tipiche del MA, come l’accumulo di amiloide-β e fosfo-tau e la neuroinfiammazione. L’integrazione di LIT, in particolare LIT orotato (LIT-O), che riduce al minimo il legame dell’amiloide, ha prevenuto questi cambiamenti e preservato la memoria.

Questi risultati suggeriscono che l’omeostasi interrotta del LIT potrebbe essere un evento precoce nella patogenesi del MA e che il ripristino dei livelli di LIT nel cervello potrebbe avere un potenziale terapeutico o preventivo. La traduzione di questi risultati preclinici negli esseri umani richiede un’attenta valutazione, soprattutto dati i problemi di sicurezza e l’efficacia limitata associata alle formulazioni convenzionali come il LIT carbonato (LIT-C).

Per colmare questa lacuna di conoscenza, un gruppo di ricerca guidato dal professor Taro Kishi della Fujita Health University (Aichi/Giappone), insieme al Dr. Shinji Matsunaga della Aioiyama Honobono Memory Clinic, al Dr. Youichi Saito dell'Ospedale Nansei e al Prof. Nakao Iwata della Fujita Health University, ha condotto una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati, controllati con placebo che hanno valutato gli integratori di LIT in individui con MCI o MA.

La meta-analisi, pubblicata su Neuroscience and Biobehavioral Reviews, ha incorporato 6 studi randomizzati comprendenti 435 partecipanti, con durate dello studio che andavano da 10 settimane a 24 mesi. Sono state valutate diverse formulazioni LIT, tra cui LIT-C, LIT gluconato e LIT solfato. L'esito primario era il cambiamento nelle prestazioni cognitive, misurato primariamente dalla sottoscala cognitiva dell'Alzheimer's Disease Assessment Scale, mentre gli esiti secondari includevano sintomi comportamentali e psicologici, eventi avversi e tassi di abbandono. I dati sono stati analizzati utilizzando differenze medie standardizzate e rapporti di rischio con intervalli di confidenza al 95%, applicando un modello a effetti casuali per tenere conto dell'eterogeneità tra gli studi.

La meta-analisi ha rivelato che l’integrazione di LIT non ha migliorato significativamente la funzione cognitiva rispetto al placebo:

"La nostra meta-analisi ha dimostrato che il LIT, compreso il LIT-C, usato spesso nella pratica clinica, non ha ritardato significativamente la progressione del deterioramento cognitivo negli individui con MCI e MA rispetto al placebo", ha osservato il Prof. Kishi.

"Ha anche mostrato che gli esiti secondari, inclusi sintomi comportamentali e psicologici, eventi avversi e tassi di abbandono, allo stesso modo, non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi LIT e placebo", ha spiegato il dottor Matsunaga.

"L'analisi di meta-regressione non ha dimostrato alcuna associazione tra i punteggi cognitivi di base e l'entità dell'effetto del LIT per il cambiamento delle prestazioni cognitive", ha spiegato il dott. Saito.

Il Prof. Iwata scrive che "sebbene abbia dimostrato che non si è osservato alcun chiaro beneficio clinico con i sali LIT convenzionali, la nostra meta-analisi offre diversi spunti importanti". Rappresenta la sintesi più completa delle attuali evidenze cliniche sull'integrazione di LIT nel MCI e nel MA, incorporando dati sia pubblicati che basati su registri provenienti da studi recenti. I risultati evidenziano potenziali limiti delle formulazioni LIT comunemente utilizzate come LIT-C, che presentano una ionizzazione più elevata e un maggiore legame con l’amiloide, riducendo potenzialmente la biodisponibilità di LIT nel cervello.

"Studi preclinici suggeriscono che formulazioni alternative come LIT-O potrebbero essere una potenziale alternativa in quanto potrebbe attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nelle cellule in modo più efficiente rispetto al LIT-C, consentendo potenzialmente requisiti di dosaggio inferiori e una tossicità ridotta", ha aggiunto il Prof. Kishi, sottolineando la necessità di futuri studi clinici per testare questo nuovo composto nelle popolazioni umane.

In conclusione, mentre l’integrazione di LIT con sali convenzionali non sembra rallentare il declino cognitivo negli individui con MCI o MA, i risultati sottolineano l’importanza di esplorare formulazioni LIT alternative e strategie di integrazione mirate. Questa meta-analisi colma il divario tra scoperte precliniche e risultati clinici, fornendo indicazioni preziose per la ricerca futura volta a sfruttare le proprietà neuroprotettive del LIT in modo sicuro ed efficace. Sono ora necessari studi clinici a lungo termine ben progettati sul LIT-O in individui con MA o MCI di stadio iniziale per determinare se il LIT può contribuire in modo significativo a prevenire o mitigare la progressione del MA.