Ricerche

Un piccolo pezzo di un recettore fondamentale che alimenta il cervello e senza il quale gli esseri senzienti non possono vivere è stato scoperto da scienziati dell'Università di Buffalo (UB), diventando bersaglio promettente per un nuovo farmaco per l'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative.

La ricerca sul recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) è stata pubblicata online l'11 ottobre su Nature Communication s.

"Questa è la prima volta che questo sito ha dimostrato di essere utile come bersaglio di un farmaco", afferma Gabriela K. Popescu, PhD, professore associato di biochimica alla Scuola di Medicina e Scienze Biomediche dell'UB e autore senior dello studio. "Se riuscissimo a trovare un farmaco che si attacca a questo sito e blocca insieme delle subunità del recettore NMDA, sarebbe un passo enorme per combattere la disabilità da ictus, Alzheimer e altre malattie neurodegenerative".

La ricerca si concentra sui recettori del cervello per il neurotrasmettitore, il glutammato, che è implicato in queste malattie così come in altre condizioni, come il glaucoma. I due principali recettori del glutammato nel cervello sono i recettori NMDA e AMPA, i quali giocano entrambi un ruolo critico per l'apprendimento umano e la memoria. Entrambi i tipi di recettori sono costituiti da quattro subunità e all'interno di ogni subunità del recettore questi sono organizzati in coppie denominate dimeri. Poiché questi recettori sono così simili nella struttura, spiega la Popescu, si è ipotizzato che funzionino più o meno allo stesso modo.

"Ma quando abbiamo modificato l'interfaccia del dimero, il luogo dove due subunità si uniscono all'interno di ogni coppia, abbiamo scoperto che il recettore NMDA funziona esattamente all'opposto dell'AMPA", spiega Popescu. "Cementare questa interfaccia nei recettori AMPA porta a più attività, mentre abbiamo trovato è vero proprio il contrario nei recettori NMDA". Bloccando le subunità insieme, i ricercatori UB sono stati in grado di raggiungere una marcata riduzione dell'attività del NMDA e, successivamente, una marcata riduzione della quantità di calcio che entra nei neuroni in risposta al neurotrasmettitore glutammato. Il sovraccarico di calcio causato dall'iperattività dei recettori NMDA è quello che alla fine uccide i neuroni, spiega la Popescu, portando agli stessi sintomi che si verificano dopo un ictus, nell'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative.

"Il fatto che legando a vicenda le subunità, possiamo ridurre drasticamente l'attivazione del recettore NMDA, dimostra per la prima volta la possibilità allettante che potremmo essere in grado di sviluppare nuove terapie che possono trattare molto più efficacemente, o anche un giorno prevenire, alcune di queste malattie devastanti, come l'Alzheimer e l'ictus", spiega la Popescu.

E, poiché ogni tipo di recettore NMDA ha una interfaccia dimero leggermente diversa, spiega la Popescu, questa scoperta rappresenta una nuova opportunità per la progettazione razionale di farmaci per inibire preferenzialmente solo una popolazione selezionata di recettori NMDA nel cervello, riducendo così la possibilità di effetti collaterali. Attualmente, il farmaco per Alzheimer chiamato Namenda, uno dei farmaci esistenti che inibiscono solo il recettore NMDA, si rivolge a un altro sito all'interno del recettore.

"Se si potesse sviluppare un nuovo farmaco per l'interfaccia dimero, che abbiamo scoperto essere inibitorio, questo sarebbe più efficace dei farmaci attuali", spiega Popescu. "Questo perché in questa particolare interfaccia, le interazioni tra queste interfacce delle subunità sono più precise di quelle a cui attualmente si mira".

Co-autori dello studio sono: William F. Borschel e Swetha E. Murthy, entrambi candidati al dottorato nel Dipartimento di Biochimica dell'UB, e Eileen M. Kasperek, tecnico senior del dipartimento. Il lavoro è stato finanziato dal NIH Istituto Nazionale dei disordini neurologici e ictus.

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Fonte: Materiale dell'University of Buffalo.

Riferimento: William F. Borschel, Swetha E. Murthy, Eileen M. Kasperek, Gabriela K. Popescu. NMDA receptor activation requires remodelling of intersubunit contacts within ligand-binding heterodimers. Nature Communications, 2011; 2: 498 DOI: 10.1038/ncomms1512.

Pubblicato in ScienceDaily il 11 Ottobre 2011 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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