Ricerche

Ricercatori hanno fatto un'altro passo verso un promettente approccio per fermare l'Alzheimer che aveva trovato un ostacolo importante lo scorso anno.

Come riportato questa settimana sul Journal of Clinical Investigation, gli scienziati hanno sviluppato un composto che punta a un attore molecolare noto come RAGE, che svolge un ruolo centrale nel manomettere il tessuto cerebrale di persone con la malattia.

Ricercatori del Medical Center della University of Rochester e della University of Southern California (USF) hanno sintetizzato un composto che, nei topi, ferma il RAGE, invertendo i depositi di amiloide, ripristinando il flusso sano di sangue nel cervello, soffocando l'infiammazione, e rendendo più intelligenti i topi vecchi e malati. Ma gli scienziati avvertono che il prodotto è ancora lontano da essere considerato un possibile trattamento nelle persone. Lo studio di fase 2 di un altro composto progettato per fermare il RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts, recettore dei prodotti finali della glicazione avanzata) su 399 persone, è stato interrotto prematuramente lo scorso mese di novembre, quando gli scienziati hanno avuto dubbi sulla sicurezza del composto ad alte dosi, e dopo che i primi risultati hanno indicato che il composto non stava aiutando i pazienti con Alzheimer.

Tuttavia, lo sviluppo di un efficace inibitore del RAGE continua ad attirare scienziati come Berislav Zlokovic, MD, Ph.D., neuroscienziato in precedenza al Medical Center dell'Università di Rochester ed ora all'USC. Zlokovic ha diretto il team di Rochester che ha pubblicato i suoi risultati in JCI. "Il RAGE rimane un obiettivo straordinariamente attraente per la terapia dell'Alzheimer", ha detto Zlokovic. "I vantaggi di bloccare il RAGE sono ancora superiori a quanto si è finora intuito. Il RAGE è fondamentale per molti meccanismi che distruggono il cervello delle persone con Alzheimer. Si è scoperto che, quando si inibisce il RAGE, si bloccano le molecole fondamentali per la creazione di infiammazione nel cervello, e questo è un grosso problema con l'Alzheimer", ha aggiunto Zlokovic, che ora è direttore del Centro per la neurodegenerazione e la rigenerazione al Zilkha Neurogenetic Institute dell'USC. Zlokovic è stato uno dei primi scienziati a descrivere il coinvolgimento del RAGE nell'Alzheimer. Quasi un decennio fa, in un articolo su Nature Medicine, ha mostrato che il RAGE agisce come una navetta, trasportando il beta amiloide dal sangue al cervello. Da allora, il RAGE arresto è stato un obiettivo attraente ma elusivo per gli scienziati che cercano di creare una nuova linea di farmaci per trattare l'Alzheimer.

Nell'ultimo lavoro, Zlokovic e colleghi hanno analizzato migliaia di composti come anti-RAGE e ne hanno identificato tre che sembrano promettenti. Poi il team si è rivolto ai farmacisti Benjamin Miller, Ph.D., e allo studente laureato Nathan Ross. La coppia ha analizzato le strutture molecolari dei composti, e ha poi utilizzato tale conoscenza per creare decine di candidati che possono avere attività contro il RAGE. Diversi si dimostrano promettenti, uno in particolare (FPS-ZM1) è particolarmente robusto per bloccare il RAGE. Fondamentalmente, è una molecola molto piccola che attraversa la barriera emato-encefalica e entra nel cervello, dove è richiesta. Questo non succede a molti inibitori potenziali del RAGE, compresi i tre candidati che il team di Zlokovic aveva identificato nella selezione iniziale. "E' una molecola molto piccola, ma con un effetto molto grande, proprio ciò che si vuole", ha detto Miller. "Ed è facile da sintetizzare".

Il team ha testato il FPS-ZM1 e altri composti su topi anziani, da 15 a 17 mesi di età, che sono appositamente progettati per accumulare rapidamente beta amiloide nel cervello. I topi che hanno ricevuto il composto avevano:

• livelli molto minori di beta amiloide nel cervello - dal 70 al 80 per cento più bassi - a causa del ridotto effetto del RAGE sul beta amiloide;
• livelli molto più bassi di cellule infiammatorie note come microglia attivata - ancora una volta, i livelli erano ridotti di circa l'80 per cento;
• migliore flusso sanguigno cerebrale, quasi al livello di topi sani.
• migliore capacità di apprendimento, simile ai livelli di topi sani.

I ricercatori non sono stati sorpresi dai livelli più bassi di beta amiloide, dato che il RAGE permette al beta amiloide di attraversare la barriera tra cervello e corpo. Ma gli scienziati hanno constatato che il FPS-ZM1 ha danneggiato le operazioni del RAGE in un certo numero di altri modi importanti. La molecola ha diminuito l'attività di una molecola chiamata NF kappa B, che provoca una infiammazione come quella vista nel cervello dei malati di Alzheimer, e ha ridotto l'attività del beta-secretasi, che svolge un ruolo chiave nella creazione di beta amiloide. Ancora più importante, il composto non mostra segni di tossicità nei topi, anche se utilizzato a concentrazioni centinaia di volte superiore a quello che potrebbe essere utilizzato in una persona.

La ricerca è il culmine di molti anni di lavoro da più di una dozzina di scienziati di Rochester. Il documento di JCI ha due primi co-autori: Rashid Deane, Ph.D., professore di ricerca al Center for Translational Neuromedicine, che ha guidato gli studi sul flusso sanguigno nel cervello, e Itender Singh, Ph.D., ora professore assistente di ricerca al Dipartimento di Pediatria, che ha guidato l'analisi dell'attività del beta secretasi e della neuroinfiammazione. Singh ha inoltre osservato che il composto ha ridotto lo stress ossidativo nel cervello, un processo centrale nell'Alzheimer.

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Fonte: University of Rochester Medical Center

Pubblicato in Science Codex il 15 marzo 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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