Ricerche

La sopravvivenza inaspettata di neuroni (come quello nella grafica) embrionali trapiantati nel cervello di topi neonati in una serie di esperimenti all'Università di California di San Francisco (UCSF) fa nascere speranze sulla possibilità di utilizzare il trapianto neuronale per curare malattie come l'Alzheimer, l'epilessia, la corea di Huntington, il Parkinson e la schizofrenia.

Gli esperimenti, descritti questa settimana sulla rivista Nature, non sono stati progettati per verificare se il trapianto di neuroni embrionali possa effettivamente trattare una malattia specifica.

Ma essi forniscono una prova di principio che gli interneuroni GABA-secernenti, un tipo di cellula cerebrale legato a molti disturbi neurologici diversi, possono essere aggiunti in numero significativo nel cervello e possono sopravvivere senza danneggiare la popolazione di interneuroni endogeni. La sopravvivenza di queste cellule dopo il trapianto, in numero di gran lunga superiore al previsto, è stato uno shock per il gruppo, che è stato condotto dal professore Arturo Alvarez-Buylla, PhD, della UCSF e da Derek Southwell, MD, PhD, ex studente laureato della UCSF.

La teoria prevalente riteneva che la sopravvivenza dei neuroni in sviluppo fosse qualcosa di simile al gioco delle sedie, quello in cui ci si deve trovare sedere prima che cessi la musica. Il cervello ha una capacità limitata per queste cellule, costringendole a competere tra di loro per i pochi posti disponibili. Solo quelle che trovano un posto per "sedersi" (e ricevere segnali di sopravvivenza derivati da altri tipi di cellule) sopravvivono quando la musica si ferma. Il resto trova una morte fulminante.

Sulla base di questa teoria, il team della UCSF si aspettava che solo un numero fisso e limitato di trapiantati interneuroni embrionali sarebbe sopravvissuto nel cervello dei topi anziani riceventi, indipendentemente da quante erano state trapiantate. Quello che hanno scoperto è stato molto diverso: indipendentemente dal numero di quelle trapiantate, una percentuale consistente é sempre sopravvissuta. "[Questo tasso costante di sopravvivenza] suggerisce che queste cellule, che altri studi collaborativi hanno mostrato avere grande potenziale terapeutico, possono essere aggiunte alla corteccia in numero significativo", ha detto Alvarez-Buylla, Professore Heather e Melanie Muss di Neurochirurgia e membro del Centro Eli e Edythe Broad di Medicina Rigenerativa e di Ricerca sulle cellule staminali all'UCSF.

Il lavoro precedente all'UCSF e altrove ha dimostrato che il trapianto di queste cellule é in grado di creare un nuovo periodo critico nella plasticità del cervello destinatario, ridurre le crisi di epilessia in modelli animali, e ridurre i disturbi del movimento di tipo Parkinson nei ratti di laboratorio. L'attività di queste cellule è spesso interrotta nell'Alzheimer, e il loro numero è alterato nel cervello di persone con schizofrenia. Quando sono trapiantate nel midollo spinale aiutano anche a diminuire la sensazione di dolore.

In questo studio, il gruppo dell'UCSF ha scoperto di aver alterato il numero di cellule che loro stessi avevano trapiantato, una quota costante di queste cellule sono sopravvissute (non un numero costante), suggerendo che una frazione delle cellule è destinata a morire a causa di meccanismi autonomi delle cellule o che un fattore di sopravvivenza viene secreto dagli stessi neuroni inibitori. Il lavoro mostra che questi interneuroni possono essere trapiantati in numero molto maggiore di quanto si pensasse - una osservazione che potrebbe avere importanti implicazioni per l'uso di queste cellule per correggere difetti dell'equilibrio eccitatorio / inibitorio nel cervello malato.

La sopravvivenza delle cellule dipende da segnali sconosciuti

Gli interneuroni GABAergici sono essenziali per la funzione cerebrale, perché bilanciano l'azione dei neuroni "eccitatori" della corteccia cerebrale con la produzione di segnali inibitori. Malattie come l'epilessia, l'Alzheimer, la corea di Huntington, il Parkinson e la schizofrenia sono tutte variamente legate alle interruzioni in questo equilibrio eccitatorio / inibitorio, e sono stati documentati problemi con gli interneuroni GABAergici in tutte queste malattie.

Questi interneuroni GABAergici non nascono nella corteccia cerebrale, la parte del cervello in cui saranno alla fine incorporati dai circuiti funzionali. Al contrario, sono creati in una parte lontana del cervello in sviluppo e poi migrano verso la loro destinazione finale. Per decenni, gli scienziati non hanno saputo come viene determinato il numero appropriato di questi interneuroni, quanti se ne formano, quando muoiono e quanti sopravvivono dopo aver raggiunto la corteccia cerebrale. La recente pubblicazione affronta alcune di queste incognite, ma ha anche rivelato una osservazione inattesa.

Si ritiene generalmente che i numeri neuronali sono determinati dalla disponibilità di segnali di sopravvivenza forniti da altre cellule bersaglio. Questa idea, nota in generale come "ipotesi neurotrofica", si basa su esperimenti da premio Nobel del 1940 che mostrano come viene determinata la sopravvivenza dei neuroni in sviluppo nel midollo spinale e nel sistema nervoso periferico. Quel lavoro ha dimostrato che solo le fibre nervose che possono collegarsi correttamente agli obiettivi al di fuori del sistema nervoso, possono sopravvivere e che tali obiettivi producono una proteina chiamata fattore di crescita nervoso, responsabile del mantenimento in vita dei nervi.

Per molti anni, l'ipotesi neurotrofica ha dominato le idee sul come e perché le cellule del cervello vivono e muoiono. "Da allora si è assunto che l'ipotesi neurotrofica si applicasse a tutti i tipi i neuroni e a tutte le aree del sistema nervoso", ha detto Southwell. Il presupposto era che una volta che i interneuroni GABAergici trovano il percorso verso la parte giusta del cervello, solo quelli che si fondono con gli altri neuroni già sul posto sarebbero protetti da una proteina o da qualche altro fattore per rimanere in vita. Al contrario, la sopravvivenza degli interneuroni trapiantate è stata determinata in modo indipendente dalla competizione dei segnali di sopravvivenza prodotti da altri tipi di cellule destinatarie.

Anche se i nuovi esperimenti non rovesciano questa teoria, in quanto si applicano al modo in cui i nervi fuori del cervello si connettono ai propri obiettivi, essi suggeriscono che possa esserci qualcos'altro che interagisce con gli interneuroni GABAergici.

Questo lavoro è stato finanziato dal California Institute for Regenerative Medicine, dal John G. Bowes Research Fund, dal Ministero spagnolo della Scienza e dell'innovazione, e dal National Institute of Neurologic Disorders and Stroke, uno dei National Institutes of Health (# R01 NS071785 & # R01 NS048528).

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Fonte: Materiale della University of California, San Francisco (UCSF). Articolo originale scritto da Jason Bardi.

Riferimento: Derek G. Southwell, Mercedes F. Paredes, Rui P. Galvao, Daniel L. Jones, Robert C. Froemke, Joy Y. Sebe, Clara Alfaro-Cervello, Yunshuo Tang, Jose M. Garcia-Verdugo, John L. Rubenstein, Scott C. Baraban, Arturo Alvarez-Buylla. Intrinsically determined cell death of developing cortical interneurons. Nature, 2012; DOI: 10.1038/nature11523.

Pubblicato in ScienceDaily il 12 Ottobre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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