Linee-guida dietetiche per la prevenzione dell'Alzheimer

Nel 2010 l'Alzheimer colpiva circa 4,7 milioni di americani, e si prevede che la sua prevalenza triplicherà nei prossimi decenni (Ref. 19). Diversi fattori contribuiscono al rischio di sviluppare l'Alzheimer ad esordio tardivo, tra cui l'età avanzata, i fattori genetici (in particolare la presenza dell'allele APOEε4), la storia familiare, una storia di trauma cranico, come pure ipertensione, obesità, diabete e ipercolesterolemia in mezza età (2).

Inoltre, recenti studi prospettici hanno dimostrato che alcuni fattori dietetici e stile di vita, compresa l'assunzione di grassi saturi, l'assunzione di vitamina E, e l'esercizio fisico, tra gli altri, sono associati al rischio di Alzheimer, suggerendo che per questi fattori possono essere applicabili strategie di prevenzione. In ciascuna di queste aree, l'evidenza scientifica è meno che completa. Tuttavia, gli individui a rischio di Alzheimer prendono decisioni sulla dieta e sullo stile di vita ogni giorno e devono agire in base alle migliori evidenze a loro disposizione, anche quando non c'è consenso scientifico.

In tossicologia, viene evocato il "principio di precauzione" nelle situazioni in cui c'è una base sostanziale di preoccupazione per le conseguenze sulla salute derivante da un'esposizione, e per la quale i dati disponibili non consentono una valutazione completa del rischio (17). Un approccio simile può essere applicato alle esposizioni allo stile di vita nutrizionale e ad altre, in particolare per condizioni come il cancro o l'Alzheimer, per le quali ci può essere un lungo periodo di latenza tra l'esposizione e la manifestazione della malattia e per le quali sono impraticabili studi randomizzati controllati, non imminenti per qualsiasi motivo.

E' opportuno segnalare che alcuni hanno sostenuto che il livello di prove richiesto per la formulazione di raccomandazioni dietetiche per la prevenzione delle malattie può essere diversa da quello necessario per stabilire l'efficacia dei trattamenti medici, come ad esempio i prodotti farmaceutici (5).

Per lo sviluppo delle linee guida sono stati applicati i seguenti principi:

1. Le linee guida dovevano essere basate su evidenze sostanziali dei benefici, anche se non necessariamente conclusive.
2. L'attuazione delle linee guida non dovrebbe presentare alcun ragionevole rischio di danno.
3. Le linee guida dovevano essere considerate soggette a modifiche in caso di evoluzione delle prove scientifiche.

1. Ridurre al minimo l'assunzione di grassi saturi e grassi trans

Come visto altrove in questo supplemento della rivista, diversi studi prospettici (anche se non tutti) hanno indicato un'associazione tra assunzione di grassi saturi o trans e l'Alzheimer incidente (1 e 31). I grassi saturi si trovano soprattutto nei prodotti lattiero-caseari e nelle carni; i grassi trans si trovano in molti snack e nei cibi fritti e sono elencati nell'etichetta come "oli parzialmente idrogenati".

Nel Chicago Health and Aging Project, gli individui nel quintile superiore di assunzione di grassi saturi hanno avuto un rischio doppio di sviluppare l'Alzheimer nel periodo di studio di 4 anni, rispetto ai partecipanti del quintile più basso (32). Nel Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project a New York, e nel Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia Study in Finlandia, il rischio di Alzheimer era associato in modo positivo, anche se non significativamente, con l'assunzione di grassi saturi (25 e 27). Un certo numero di studi ben controllati sul declino cognitivo hanno scoperto che un elevato apporto di grassi saturi aumenta il tasso di declino delle capacità cognitive con l'età (3, 12, 16, 20, 35 e 38).

La maggiore assunzione di grassi saturi è associata al rischio di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2 (28 e 29), che, a loro volta, sono associate ad un aumento del rischio di Alzheimer (37 e 41). Un ampio studio di pazienti del Kaiser Permanente ha dimostrato che i partecipanti con livelli di colesterolo plasmatico totale ≥240 mg/dl in mezza età hanno un rischio del 57% maggiore di Alzheimer 3 decenni più tardi, rispetto ai partecipanti con livelli di colesterolo <200 mg/dL (46).

Ulteriori prove di associazioni meccanicistiche tra l'assunzione di grassi saturi o trans e il rischio di Alzheimer derivano dal fatto che l'allele APOEε4, che è fortemente legato al rischio di Alzheimer, produce una proteina che ha un ruolo chiave nel trasporto del colesterolo (41) e dall'osservazione che i cibi ricchi di grassi e/o l'aumento conseguente delle concentrazioni di colesterolo nel sangue, possono contribuire alla produzione o all'aggregazione di amiloide-beta nei tessuti cerebrali (40).

2. Ortaggi, legumi (fagioli, piselli, lenticchie), frutta e cereali integrali dovrebbero sostituire carni e prodotti lattiero-caseari come componenti principali della dieta.

Verdure, frutti di bosco e cereali integrali forniscono micronutrienti salutari importanti al cervello e hanno poco o nessun grasso saturo o trans. In entrambe le coorti del Chicago Health and Aging Project e del Nurses' Health Study, l'assunzione elevata di vegetali è stata associata ad un minore declino cognitivo (23 e 34).

Legumi e frutta meritano particolare attenzione, non a causa della loro associazione al minore rischio di Alzheimer, ma perché, come i cereali e le verdure, forniscono macronutrienti che sono essenzialmente privi di grassi saturi e trans e fanno parte di un modello alimentare associato a un rischio ridotto di malattie cardiovascolari, problemi di peso, e diabete di tipo 2 (18 e 51), che, a loro volta, hanno influenze cruciali sulla salute del cervello.

Molti alimenti di origine vegetale sono ricchi di diverse vitamine B. I folati e le vitamine B6 sono degni di nota in quanto, insieme alla vitamina B12, fungono da cofattori della metilazione dell'omocisteina; elevati livelli di omocisteina sono associati a un rischio più alto di deterioramento cognitivo in alcuni studi (36, 45 e 55). Tuttavia, non è ancora assodata l'efficacia delle vitamine del gruppo B; in uno studio dell'Università di Oxford su individui anziani con elevati livelli di omocisteina e deterioramento cognitivo lieve, l'integrazione con queste 3 vitamine ha mantenuto le prestazioni della memoria e ha ridotto il tasso di atrofia cerebrale (11, 14 e 45).

Le fonti salutari di folati includono verdure a foglia verde (come broccoli, cavoli, e spinaci), fagioli, piselli, agrumi e melone. La Dose Giornaliera Raccomandata (RDA) di acido folato per gli adulti è di 400 mg al giorno.

La vitamina B6 si trova nelle verdure verdi, oltre a fagioli, cereali integrali, banane, noci e patate dolci. La RDA per gli adulti fino a 50 anni è di 1,3 mg al giorno. Per gli adulti over 50, la RDA è di 1,5 mg per le donne e 1,7 mg per gli uomini.

3. La vitamina E dovrebbe venire dagli cibi, piuttosto che dagli integratori.

Nel Chicago Health and Aging Project, una maggiore assunzione di vitamina E da fonti alimentari si è associata ad un'incidenza ridotta di Alzheimer (33). Allo stesso modo, nel Rotterdam Study l'assunzione di vitamina E è risultata associata ad una ridotta incidenza di demenza (13).

La vitamina E si trova in natura sotto forma di tocoferoli e tocotrienoli ed è presente in molti alimenti, tra cui mango, papaia, avocado, pomodori, peperoni rossi, e spinaci, e in particolari grandi quantità nelle noci, nei semi e negli oli. La RDA per gli adulti è di 15 mg. Una piccola manciata di noci o semi tipici contiene ~5 mg di vitamina E.

La vitamina E degli integratori non ha dimostrato di ridurre il rischio di Alzheimer. Molti integratori comuni forniscono solo α-tocoferolo, e la maggior parte non replicano la gamma di forme di vitamina E presente negli alimenti. Un elevato apporto di α-tocoferolo ha dimostrato di ridurre le concentrazioni sieriche di γ- e δ-tocoferoli (22).

4. Parte della dieta quotidiana dovrebbe essere costituita da una fonte affidabile di vitamina B12.

La vitamina B12 è essenziale per la salute del cervello e del sistema nervoso e per la formazione dei globuli. La RDA per gli adulti è di 2,4 mg. Si trova negli integratori e negli alimenti arricchiti, come ad esempio alcuni cereali per la colazione o nel latte vegetale.

La vitamina B12 si trova anche nelle carni e nei prodotti lattiero-caseari, anche se l'assorbimento da queste fonti è limitato in molti individui, in particolare in quelli di età superiore a 50 anni, quelli con produzione ridotta di acido gastrico, quelli che assumono alcuni farmaci (ad esempio, metformina e acido bloccanti), e nelle persone che hanno avuto una chirurgia gastrointestinale (ad esempio, la chirurgia bariatrica) o che hanno il morbo di Crohn o la malattia celiaca.

Il governo degli Stati Uniti raccomanda che la vitamina B12 da integratori o cibi fortificati sia consumata da tutti gli individui di età superiore ai 50 anni. Gli individui che seguono una dieta a base vegetale o con problemi di assorbimento devono assumere integratori di vitamina B12, indipendentemente dall'età.

Tuttavia, le fonti alimentari e anche gli integratori di vitamina B12 possono non essere sufficienti a sostenere adeguati livelli ematici. Alcuni individui richiedono iniezioni di vitamina B12. Ogni adulto di mezza età o più anziano dovrebbe farsi controllare regolarmente il suo stato di vitamina B12.

5. Se si usano più vitamine, scegliere quelle senza ferro e rame e prendere integratori di ferro solo se indicato dal medico.

Il ferro è essenziale per la formazione di emoglobina e di altre proteine, e il rame ha un ruolo essenziale nelle funzioni enzimatiche, tra molti altri aspetti della salute. Tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che il ferro eccessivo e l'assunzione di rame possono contribuire ai problemi cognitivi di alcuni individui (6, 48 e 49).

In meta-analisi recenti (44, 47 e 54) il rame circolante non-legato-alle-proteine ​​è stato associato al rischio di Alzheimer. Altri aspetti della dieta possono avere un ruolo di modulazione nel rapporto tra i metalli e gli effetti cognitivi. Nel Chicago Health and Aging Project, gli individui con un elevato apporto di grassi saturi, assieme ad un elevato apporto di rame, hanno rivelato un declino cognitivo equivalente a 19 anni supplementari di invecchiamento (35).

La maggior parte dei multivitaminici comuni contengono sia ferro che rame, a volte superiore alla RDA (39). Tuttavia, la maggior parte delle persone negli Stati Uniti soddisfa la dose raccomandata di questi minerali con gli alimenti di tutti i giorni e non richiede integratori. La RDA di ferro per le donne over 50 e per gli uomini di qualsiasi età è di 8 mg al giorno. Per le donne da 19 a 50 anni, la RDA è di 18 mg. La RDA di rame per gli uomini e le donne è di 0,9 mg al giorno.

Per gli individui che usano più vitamine, è prudente favorire prodotti che offrono solo vitamine, se non specificatamente guidati da un medico personale. Alcune autorità suggeriscono anche specifici test clinici (ad esempio, per misurare i livelli di rame non ceruloplasmina) prima di iniziare i cambiamenti di dieta (48).

6. Ridurre l'esposizione all'alluminio.

Il ruolo dell'alluminio nell'Alzheimer è ancora controverso. Alcuni ricercatori hanno invitato alla prudenza, citando il noto potenziale neurotossico dell'alluminio quando entra nel corpo in quantità più che modeste (24) e il fatto che l'alluminio ha dimostrato di essere presente nel cervello delle persone con Alzheimer (7 e 8).

Gli studi nel Regno Unito e in Francia hanno trovato una maggiore prevalenza di Alzheimer nelle zone in cui l'acqua del rubinetto conteneva concentrazioni di alluminio più elevate (30 e 43). Tuttavia, a causa del numero limitato di studi pertinenti, molti esperti considerano insufficiente l'attuale evidenza per accusare l'alluminio di collaborare al rischio di Alzheimer.

Poiché l'alluminio non ha alcun ruolo nella biologia umana, può essere prudente evitare l'esposizione all'alluminio, per quanto possibile, anche se il suo ruolo nei disturbi cognitivi resta sotto osservazione. L'alluminio è presente in alcune marche di lievito, negli antiacidi, in alcuni prodotti alimentari, e negli antitraspiranti.

7. Includere l'esercizio aerobico nella routine.

Studi osservazionali hanno dimostrato che le persone che si esercitano regolarmente hanno meno rischio di Alzheimer (15). Gli adulti che hanno fatto esercizio in mezza età sono risultati meno proni a sviluppare la demenza dopo i 65 anni, rispetto ai loro coetanei sedentari (10).

Negli studi clinici controllati, l'esercizio aerobico, come camminare a ritmo sostenuto per 40 minuti 3 volte alla settimana, si è dimostrato in grado di ridurre l'atrofia del cervello e migliorare la memoria e altre funzioni cognitive (21).

 *******

In aggiunta alle linee guida precedenti, altre opzioni meritano ulteriori indagini per un eventuale inserimento nelle future iterazioni di linee guida di prevenzione. Queste potrebbero includere le seguenti raccomandazioni:

1. Mantenere una routine di sonno che fornisca una quantità appropriata di sonno ogni notte, circa 7-8 ore per la maggior parte degli individui. E' importante valutare e trattare eventuali disturbi del sonno sottostanti, come l'apnea ostruttiva del sonno. I disturbi del sonno sono stati associati al deterioramento cognitivo negli anziani (4, 26, 53 e 56).
2. Impegnarsi in una regolare attività mentale che promuova il nuovo apprendimento, ad esempio, 30 minuti al giorno, 4-5 volte a settimana. Diversi studi hanno suggerito che le persone che sono più attive mentalmente hanno un rischio ridotto di deficit cognitivi più tardi nella vita (9, 21, 42, 50 e  52).

Sebbene le attuali prove scientifiche siano incomplete, una sostanziale evidenza suggerisce che una combinazione tra azioni salutari per la dieta e l'esercizio fisico regolare può ridurre il rischio di sviluppare l'Alzheimer.

Questi cambiamenti di stile di vita presentano ulteriori vantaggi, soprattutto per il peso corporeo, la salute cardiovascolare, e il rischio di diabete, ed essenzialmente nessun rischio di danni.

Con l'arrivo di nuovi frutti da altre indagini sull'Alzheimer, queste linee guida dovrebbero essere modificate conseguentemente.

1. N.D. Barnard, A.E. Bunner, U. Agarwal. Saturated and trans fats and dementia: a systematic review. Neurobiol. Aging (2014) in press
2. B.B. Bendlin, C.M. Carlsson, C.E. Gleason, S.C. Johnson, A. Sodhi, C.L. Gallagher, L. Puglielli, C.D. Engelman, M.L. Ries, G. Xu, W. Wharton, S. Asthana. Midlife predictors of Alzheimer’s disease. Maturitas, 65 (2010), pp. 131–137 Article
3. M.A. Beydoun, J.S. Kaufman, J.A. Satia, W. Rosamond, A.R. Folsom. Plasma n-3 fatty acids and the risk of cognitive decline in older adults: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am. J. Clin. Nutr., 85 (2007), pp. 1103–1111
4. T. Blackwell, K. Yaffe, S. Ancoli-Israel, S. Redline, K.E. Ensrud, M.L. Stefanick, A. Laffan, K.L. Stone. Association of sleep characteristics and cognition in older community-dwelling men: the MrOS sleep study. Sleep, 34 (2011), pp. 1347–1356
5. J. Blumberg, R.P. Heaney, M. Huncharek, T. Scholl, M. Stampfer, R. Vieth, C.M. Weaver, S.H. Zeisel. Evidence-based criteria in the nutritional context. Nutr. Rev., 68 (2010), pp. 478–484. DOI: 10.1111%2Fj.1753-4887.2010.00307.x
6. G.J. Brewer. The risks of copper toxicity contributing to cognitive decline in the aging population and Alzheimer’s disease. J. Am. Coll. Nutr., 28 (2009), pp. 238–242. doi: 10.1080%2F07315724.2009.10719777
7. D.R. Crapper, S.S. Kishnan, A.J. Dalton. Brain aluminum distribution in Alzheimer’s disease and experimental neurofibrillary degeneration. Science, 180 (1973), pp. 511–513
8. D.R. Crapper, S.S. Krishnan, S. Quittkat. Aluminum, neurofibrillary degeneration and Alzheimer’s disease. Brain, 99 (1976), pp. 67–80.
9. D.M. Curlik II, T.J. Shors. Training your brain: do mental and physical (MAP) training enhance cognition through the process of neurogenesis in the hippocampus? Neuropharmacology, 64 (2013), pp. 506–514. Article
10. L.F. DeFina, B.L. Willis, N.B. Radford, A. Gao, D. Leonard, W.L. Haskell, M.F. Weiner, J.D. Berry. The association between midlife cardiorespiratory fitness levels and later-life dementia. A cohort study. Ann. Intern. Med., 158 (2013), pp. 162–168. DOI: 10.7326%2F0003-4819-158-3-201302050-00005
11. C.A. de Jager, A. Oulhaj, R. Jacoby, H. Refsum, A.D. Smith. Cognitive and clinical outcomes of lowering homocysteine-lowering B-vitamin treatment in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 27 (2012), pp. 592–600
12. E.E. Devore, M.J. Stampfer, M.M.B. Breteler, B. Rosner, J.H. Kang, O. Okereke, F.B. Hu, F. Grodstein. Dietary fat intake and cognitive decline in women with type 2 diabetes. Diabetes Care, 32 (2009), pp. 635–640. doi: 10.2337%2Fdc08-1741
13. E.E. Devore, F. Goldstein, F.J. van Rooij, A. Hofman, M.F. Stampfer, J.C. Witteman, M.M. Breteler. Dietary antioxidants and long-term risk of dementia. Arch. Neurol., 67 (2010), pp. 819–825.
14. G. Douaud, H. Refsum, C.A. de Jager, R. Jacoby, T.E. Nichols, S.M. Smith, A.D. Smith. Preventing Alzheimer' s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 110 (2013), p. 9523. doi: 10.1073%2Fpnas.1301816110
15. K.I. Erickson, A.M. Weinstein, O.L. Lopez. Physical activity, brain plasticity, and Alzheimer's disease. Arch. Med. Res., 43 (2012), pp. 615–621. Article
16. M.H. Eskelinen, T. Ngandu, E.L. Helkala, J. Tuomilehto, A. Nissinen, H. Soininen, M. Kivipelto. Fat intake at midlife and cognitive impairment later in life: a population-based CAIDE study. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 23 (2008), pp. 741–747. doi: 10.1002%2Fgps.1969
17. European Commission. Communication from the Commission on the Precautionary Principle. EUR-Lex (2000) Available at: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/NOT/?uri=CELEX:52000DC0001&qid=1401297623692 Accessed September 7, 2013
18. G.E. Fraser. Vegetarian diets: what do we know of their effects on common chronic diseases? Am. J. Clin. Nutr., 89 (Suppl) (2009), pp. 1607S–1612S. doi: 10.3945%2Fajcn.2009.26736K
19. L.E. Hebert, J. Weuve, P.A. Scherr, D.A. Evans. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology, 80 (2013), pp. 1778–1783. doi: 10.1212%2FWNL.0b013e31828726f5
20. B. Heude, P. Ducimetière, C. Berr. Cognitive decline and fatty acid composition of erythrocyte membranes—the EVA Study. Am. J. Clin. Nutr., 77 (2003), pp. 803–808.
21. K. Hotting, B. Roder. Beneficial effects of physical exercise on neuroplasticity and cognition. Neurosci. Biobehav. Rev., 9 (2013), pp. 2243–2257. Article
22. H.Y. Huang, L.J. Appel. Supplementation of diets with α-tocopherol reduces serum concentrations of γ- and δ-tocopherol in humans. J. Nutr., 133 (2003), pp. 3137–3140.
23. J.H. Kang, A. Ascherio, F. Grodstein. Fruit and vegetable consumption and cognitive decline in aging women. Ann. Neurol., 57 (2005), pp. 713–720. doi: 10.1002%2Fana.20476
24. M. Kawahara, M. Kato-Negishi. Link between aluminum and the pathogenesis of Alzheimer’s disease: the integration of aluminum and amyloid cascade hypotheses. Int. J. Alzheimer’s Dis., 3 (2011), p. 276393.
25. M.H. Laitinen, T. Ngandu, S. Rovio, E.L. Helkala, U. Uusitalo, M. Viitanen, A. Nissinen, J. Tuomilehto, H. Soininen, M. Kivipelto. Fat intake at midlife and risk of dementia and Alzheimer’s disease: a population-based study. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 22 (2006), pp. 99–107. doi: 10.1159%2F000093478
26. A.S. Lim, M. Kowgier, L. Yu, A.S. Buchman, D.A. Bennett. Sleep fragmentation and the risk of incident Alzheimer's disease and cognitive decline in older adults. Sleep, 36 (2013), pp. 1027–1032
27. J.A. Luchsinger, M.X. Tang, S. Shea, R. Mayeux. Caloric intake and the risk of Alzheimer’s disease. Arch. Neurol., 59 (2002), pp. 1258–1263. doi: 10.1001%2Farchneur.59.8.1258
28. Y. Mahendran, H. Cederberg, J. Vangipurapu, A.J. Kangas, P. Soininen, J. Kuusisto, M. Uusitupa, M. Ala-Korpela, M. Laakso. Glycerol and fatty acids in serum predict the development of hyperglycemia and type 2 diabetes in Finnish men. Diabetes Care., 36 (2013), pp. 3732–3738. doi: 10.2337%2Fdc13-0800
29. J.I. Mann. Diet and risk of coronary heart disease and type 2 diabetes. Lancet, 360 (2002), pp. 783–789. Article
30. C.N. Martyn, C. Osmond, J.A. Edwardson, D.J.P. Barker, E.C. Harris, R.F. Lacey. Geographical relation between Alzheimer’s disease and aluminum in drinking water. Lancet, 333 (1989), pp. 61–62. Article
31. M.C. Morris, C.C. Tangney. Dietary fat composition and dementia risk. Neurobiol. Aging (2014) in press.
32. M.C. Morris, D.A. Evans, J.L. Bienias, C.C. Tangney, D.A. Bennett, N. Aggarwal, J. Schneider, R.S. Wilson. Dietary fats and the risk of incident Alzheimer’s disease. Arch. Neurol., 60 (2003), pp. 194–200. doi: 10.1001%2Farchneur.60.2.194
33. M.C. Morris, D.A. Evans, C.C. Tangney, J.L. Bienias, R.S. Wilson, N.T. Aggarwal, P.A. Scherr. Relation of the tocopherol forms to incident Alzheimer disease and cognitive change. Am. J. Clin. Nutr., 81 (2005), pp. 508–514
34. M.C. Morris, D.A. Evans, C.C. Tangney, J.L. Bienias, R.S. Wilson. Associations of vegetable and fruit consumption with age-related cognitive change. Neurology, 67 (2006), pp. 1370–1376. doi: 10.1212%2F01.wnl.0000240224.38978.d8
35. M.C. Morris, D.A. Evans, C.C. Tangney, J.L. Bienias, J.A. Schneider, R.S. Wilson, P.A. Scherr. Dietary copper and high saturated and trans fat intakes associated with cognitive decline. Arch. Neurol., 63 (2006), pp. 1085–1088. doi: 10.1001%2Farchneur.63.8.1085
36. M.S. Morris. The role of B vitamins in preventing and treating cognitive impairment and decline. Adv. Nutr., 3 (2012), pp. 801–812. doi: 10.3945%2Fan.112.002535
37. T. Ohara, Y. Doi, T. Ninomiya, Y. Hirakawa, J. Hata, T. Iwaki, S. Kanba, Y. Kiyohara. Glucose tolerance status and risk of dementia in the community: the Hisayama Study. Neurology, 77 (2011), pp. 1126–1134. doi: 10.1212%2FWNL.0b013e31822f0435
38. O.I. Okereke, B.A. Rosner, D.H. Kim, J.H. Kang, N.R. Cook, J.E. Manson, J.E. Buring, W.C. Willett, F. Grodstein. Dietary fat types and 4-year cognitive change in community-dwelling older women. Ann. Neurol., 72 (2012), pp. 124–134. doi: 10.1002%2Fana.23593
39. Physicians Committee for Responsible Medicine. Metals of Concern in Common Multivitamins. Available at: http://www.pcrm.org/health/reports/metals-of-concern-in-common-multivitamins. Accessed September 7, 2013.
40. L. Puglielli, G. Konopka, E. Pack-Chung, L.A. Ingano, O. Berezovska, B.T. Hyman, T.Y. Chang, R.E. Tanzi, D.M. Kovacs. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase modulates the generation of the amyloid beta-peptide. Nat. Cell Biol., 3 (2001), pp. 905–912. doi: 10.1038%2Fncb1001-905
41. L. Puglielli, R.E. Tanzi, D.M. Kovacs. Alzheimer’s disease: the cholesterol connection. Nat. Neurosci., 6 (2003), pp. 345–351
42. I.H. Robertson. A noradrenergic theory of cognitive reserve: implications for Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 34 (2013), pp. 298–308
43. V. Rondeau, H. Jacqmin-Gadda, D. Commenges, C. Helmer, J.-F. Dartigues. Aluminum and silica in drinking water and the risk of Alzheimer’s disease or cognitive decline: findings from 15-year follow up of the PAQUID cohort. Am. J. Epidemiol., 169 (2009), pp. 489–496
44. M. Schrag, C. Mueller, M. Zabel, A. Crofton, W.M. Kirsch, O. Ghribi, R. Squitti, G. Perry. Oxidative stress in blood in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: a meta-analysis. Neurobiol. Dis., 59 (2013), pp. 100–110
45. A.D. Smith, S.M. Smith, C.A. de Jager, P. Whitbread, C. Johnston, G. Agacinski, A. Oulhaj, K.M. Bradley, R. Jacoby, H. Refsum. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One, 5 (2010), p. e12244
46. A. Solomon, M. Kivipelto, B. Wolozin, J. Zhou, R.A. Whitmer. Midlife serum cholesterol and increased risk of Alzheimer’s and vascular dementia three decades later. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 28 (2009), pp. 75–80
47. R. Squitti, I. Simonelli, M. Ventriglia, M. Siotto, P. Pasqualetti, A. Rembach, J. Doecke, A.I. Bush. Meta-analysis of serum non-ceruloplasmin copper in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 38 (2013), pp. 809–822
48. R. Squitti, M. Siotto, R. Polimanti. Low-copper diet as preventive strategy to decrease the risk for copper phenotype in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging (2014) in press
49. J.M. Stankiewicz, S.D. Brass. Role of iron in neurotoxicity: a cause for concern in the elderly?. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 12 (2009), pp. 22–29
50. Y. Stern. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer's disease. Lancet Neurol., 11 (2012), pp. 1006–1012
51. S. Tonstad, T. Butler, R. Yan, G.E. Fraser. Type of vegetarian diet, body weight and prevalence of type 2 diabetes. Diabetes Care, 32 (2009), pp. 791–796
52. A.M. Tucker, Y. Stern. Cognitive reserve in aging. Curr. Alzheimer Res., 8 (2011), pp. 354–360
53. S.S. Tworoger, S. Lee, E.S. Schernhammer, F. Grodstein. The association of self-reported sleep duration, difficulty sleeping, and snoring with cognitive function in older women. Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 20 (2006), pp. 41–48
54. M. Ventriglia, S. Bucossi, V. Panetta, R. Squitti. Copper in Alzheimer's disease: a meta-analysis of serum, plasma, and cerebrospinal fluid studies. J. Alzheimers Dis., 30 (2012), pp. 981–984
55. T. Vogel, N. Dali-Youcef, G. Kaltenbach, E. Andrès. Homocysteine, vitamin B12, folate and cognitive functions: a systematic and critical review of the literature. Int. J. Clin. Pract., 63 (2009), pp. 1061–1067
56. K. Yaffe, A.M. Laffan, S.L. Harrison, S. Redline, A.P. Spira, K.E. Ensrud, S. Ancoli-Israel, K.L. Stone. Sleep-disordered breathing, hypoxia, and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women. J. Am. Med. Assoc., 306 (2011), pp. 613–619