Ricerche

Una forma estesa della proteina aquaporina 4 (rosso) riveste i bordi dei piccoli vasi sanguigni nel cervello. I nuclei dei neuroni sono in blu.

I ricercatori della Washington University di St. Louis hanno trovato un nuovo percorso trattabile con farmaci che potenzialmente potrebbe essere usato per aiutare a prevenire la demenza da morbo di Alzheimer (MA).

L'accumulo di amiloide-beta (Aβ) nel cervello è il primo passo nello sviluppo della demenza di MA. Gli scienziati hanno investito innumerevoli ore e milioni di dollari per trovare modi per eliminare l'amiloide prima che sorgessero i sintomi cognitivi, con risultati in gran parte deludenti.

In questo studio, pubblicato il 24 agosto su Brain, i ricercatori hanno trovato il modo di aumentare l'eliminazione dei prodotti di scarto dal cervello dei topi accrescendo una bizzarria genetica nota come readthrough (∼lettura oltre). Questa stessa strategia può anche essere efficace per altre malattie neurodegenerative caratterizzate dall'accumulo di proteine ​​tossiche, come il Parkinson, hanno affermato i ricercatori.

Di tanto in tanto, la proteina cerebrale aquaporina 4 è sintetizzata con una coda extra alla fine. Inizialmente, Darshan Sapkota PhD (che ha guidato questo studio mentre era ricercatore post-dottorato alla Washington University, ma che ora è assistente professore di scienze biologiche all'Università del Texas di Dallas) pensava che questa coda non rappresentasse altro che un fallimento occasionale del controllo di qualità nel processo di produzione della proteina.

"Stavamo studiando la domanda scientifica di base 'Come vengono prodotte le proteine?' e abbiamo notato questa cosa divertente", ha detto l'autore senior Joseph Dougherty PhD, professore di genetica e psichiatria alla Washington University ed ex mentore di Sapkota. "A volte il meccanismo di sintesi delle proteine ​​irrompe oltre il cartello di stop alla fine e produce questo pezzettino in più alla fine dell'aquaporina 4. All'inizio, abbiamo pensato che non fosse rilevante. Ma poi abbiamo esaminato la sequenza genica notando che si è conservata tra le specie. E aveva questo schema davvero sorprendente nel cervello: c'era solo in strutture che sono importanti per l'eliminazione dei rifiuti. È allora che ci siamo interessati".

Gli scienziati sapevano già che il macchinario per la produzione di proteine ​​della cellula occasionalmente non riesce a fermarsi dove dovrebbe. Quando i macchinari non si fermano, un fenomeno noto come readthrough, crea forme estese di proteine ​​che a volte funzionano in modo diverso rispetto alle forme regolari.

Sapkota e Dougherty hanno creato strumenti per vedere se la forma lunga di aquaporina 4 si comportava diversamente nel cervello rispetto alla forma normale. Hanno trovato la forma lunga, ma non quella breve, nei cosiddetti piedi finali degli astrociti. Gli astrociti sono una sorta di cellula di supporto che collega i neuroni al sistema circolatorio.

I suoi piedi finali avvolgono i piccoli vasi sanguigni nel cervello e aiutano a regolare il flusso del sangue. I piedi finali degli atrociti sono il posto perfetto dove essere se il tuo compito è quello di mantenere il cervello libero da proteine ​​indesiderate, eliminando i rifiuti dal cervello attraverso il flusso sanguigno, dove possono essere portati via e smaltiti.

Pensando che aumentare la quantità di acquaporina 4 lunga potrebbe aumentare l'eliminazione dei rifiuti, Sapkota ha esaminato 2.560 composti per trovare quelli con la capacità di aumentare la readthrough del gene dell'aquaporina 4. Ne ha trovato due: l'apigenina, un flavone dietetico presente nella camomilla, nel prezzemolo, nelle cipolle e in altre piante commestibili; e la sulfaqinoxalina, un antibiotico veterinario usato nelle industrie della carne e del pollame.

Sapkota e Dougherty hanno collaborato con i ricercatori di MA, nonché coautori dello studio John Cirrito PhD, professore associato di neurologia, e Carla Yuede PhD, prof.ssa associata di psichiatria, neurologia e neuroscienze, per capire la relazione tra aquaporina 4 lunga ed eliminazione dell'Aβ.

I ricercatori hanno studiato topi geneticamente progettati per avere molta amiloide nel cervello. Hanno trattato i topi con apigenina, con sulfaqinoxalina, con un liquido inerte o con un composto placebo che non ha alcun effetto sulla readthrough. I topi trattati con apigenina o solfanoxalina hanno eliminato l'Aβ in modo significativamente più veloce di quelli trattati con una delle due sostanze inattive.

"Ci sono molti dati che dicono che ridurre i livelli di amiloide anche solo del 20%-25% ne blocca l'accumulo, almeno nei topi, e gli effetti che abbiamo visto erano in quel campo", ha detto Cirrito. "Ciò mi dice che questo potrebbe essere un nuovo approccio al trattamento del MA e di altre malattie neurodegenerative che coinvolgono l'aggregazione proteica nel cervello. Non c'è nulla che dice che questo processo sia specifico per l'Aβ. Potrebbe anche migliorare l'eliminazione dell'alfa-sinucleina, con possibili benefici per il Parkinson".

La solfanoxalina non è sicura per l'uso nelle persone, mentre l'apigenina è disponibile come integratore dietetico, ma non si sa quanto entri nel cervello e Cirrito mette in guardia dal consumo di grandi quantità di apigenina nel tentativo di evitare il MA.

I ricercatori stanno lavorando alla ricerca di farmaci migliori che influenzano la produzione della forma lunga di acquaporina 4, testando diversi derivati ​​della solfanoxalina e composti aggiuntivi.

"Stiamo cercando qualcosa che potrebbe essere rapidamente tradotto in clinica", ha detto Sapkota. "Il solo sapere che è un possibile obiettivo di un farmaco è un suggerimento utile che ci può essere qualcosa là fuori che possiamo usare".