Ricerche

Ricercatori e collaboratori del Mount Sinai hanno identificato una rete proteica critica come obiettivo promettente per lo sviluppo di trattamenti futuri.

Un nuovo studio condotto al Mount Sinai di New York offre una delle visioni più complete del modo in cui le cellule cerebrali interagiscono nel morbo di Alzheimer (MA), mappando le reti proteiche che rivelano fallimenti di comunicazione, e indica nuove opportunità terapeutiche.

Lo studio, pubblicato su Cell, ha analizzato l'attività proteica nel tessuto cerebrale di quasi 200 individui. I ricercatori hanno scoperto che le interruzioni nella comunicazione tra i neuroni e le cellule cerebrali di supporto chiamate glia, in particolare gli astrociti e le microglia, sono strettamente legate alla progressione del MA. Una proteina in particolare, chiamata AHNAK, è stata identificata come una guida cruciale di queste interazioni dannose.

"Il MA non è solo accumulo di placca o neuroni che muoiono; è come si rompe l'intero ecosistema cerebrale", ha dichiarato l'autore senior Bin Zhang PhD, professore di neurogenetica e direttore del Center for Transformative Disease Modeling del Mount Sinai. "Il nostro studio mostra che la perdita di comunicazione sana tra neuroni e cellule gliali può essere una delle principali cause di progressione della malattia".

La maggior parte della ricerca di MA si è concentrata sull'accumulo di placche amiloidi e grovigli tau. Ma questi accumuli proteici da soli non spiegano la storia completa e alcuni trattamenti che puntano le placche producono solo un beneficio modesto. In questo studio, il team ha adottato quello che è noto come approccio 'senza supervisione' (analisi che non inizia con ipotesi su quali proteine ​​contano di più), esaminando i campioni di tessuto cerebrale da quasi 200 individui con e senza MA.

"Questo studio ha allargato la visuale, esaminando come interagiscono più di 12.000 proteine ​​all'interno del cervello", ha affermato il coautore senior Junmin Peng PhD, professore di biologia strutturale e di neurobiologia dello sviluppo al St. Jude Children's Research Hospital. "Usando una tecnologia di profilazione proteomica all'avanguardia, abbiamo quantificato l'espressione proteica in tutto il cervello, consentendo una visione completa delle alterazioni e delle interazioni proteomiche nel MA".

Con una modellazione computazionale avanzata, hanno costruito reti su larga scala che hanno mappato l'interazione di queste proteine e individuato dove la comunicazione si rompe nella malattia, consentendo di identificare interi sistemi che deragliano, piuttosto che concentrarsi su una singola molecola. Il più critico di questi sistemi è la comunicazione glia-neurone, che si trova proprio al centro delle reti proteomiche del MA. Nel cervello sano, i neuroni inviano e ricevono segnali, mentre le cellule gliali li supportano e li proteggono. Ma nel MA, questo equilibrio sembra essere perso: le cellule gliali diventano iperattive, i neuroni diventano meno funzionali e l'infiammazione aumenta. Questo cambiamento era coerente tra più insiemi di dati indipendenti.

Analizzando il modo in cui cambiano le reti proteomiche nel MA, i ricercatori hanno identificato una serie di proteine ​​'guida cruciale', molecole che sembrano avere ruoli fuori misura nell'attivare o accelerare la malattia. L'AHNAK, una proteina presente principalmente negli astrociti, era una delle guide principali. Il team ha scoperto che i livelli di AHNAK aumentano man mano che il MA progredisce e sono associati a livelli più elevati di proteine ​​tossiche nel cervello, come amiloide-beta e tau. Per testare il suo impatto, hanno usato modelli di cellule cerebrali umane derivate dalle cellule staminali. La riduzione di AHNAK in queste cellule ha portato a un calo dei livelli di tau e ha migliorato la funzione dei neuroni coltivati in laboratorio.

"Questi risultati suggeriscono che AHNAK potrebbe essere un promettente obiettivo terapeutico", ha affermato la coautrice senior Dongming Cai MD/PhD, prof.ssa di neurologia e direttrice del Grossman Center for Memory Research and Care all'Università del Minnesota. "Abbassando la sua attività, abbiamo visto sia meno tossicità che più attività neuronale, due segni incoraggianti che potremmo essere in grado di ripristinare per una funzione cerebrale più sana".

Mentre l'AHNAK è un candidato forte per lo sviluppo di farmaci futuri, la ricerca fornisce anche un quadro più ampio per comprendere e trattare il MA. Lo studio ha identificato più di 300 proteine ​​che raramente sono state studiate nel contesto della malattia, offrendo nuove direzioni per la ricerca. Ha anche dimostrato che diversi fattori biologici, come il genere e la genetica, possono influenzare il modo in cui si comportano queste reti proteiche. Ad esempio, le persone con il gene APOE4, un fattore di rischio genetico noto per il MA, hanno mostrato schemi distinti di rottura della rete rispetto a quelli senza il gene.

Seppure sia necessario più lavoro per studiare l'AHNAK e altre proteine ​​chiave nei sistemi viventi, i dati completi di questo studio sono disponibili pubblicamente per i ricercatori di tutto il mondo, accelerando i progressi in tutto il settore.

"Questo studio apre un nuovo modo di pensare il MA, non solo come un accumulo di proteine ​​tossiche, ma come una rottura del modo in cui si parlano le cellule cerebrali", ha aggiunto il dott. Zhang. "Comprendendo quelle conversazioni e dove vanno male, possiamo iniziare a sviluppare trattamenti che riportano in equilibrio il sistema".