Ricerche

Studiando topi di età diverse, scienziati della Stanford Medicine e loro colleghi hanno scoperto che i neuroni coinvolti nella memoria spaziale diventano meno affidabili con l'aumentare dell'età.

Nel regno dei ricordi, il 'dove' riveste un’importanza speciale. Dove ho lasciato le chiavi? Dove ho cenato ieri sera? Dove ho incontrato per la prima volta quell'amico? Ricordare i luoghi è necessario nella vita quotidiana, ma la memoria spaziale – che conserva il 'dove' – è una delle prime capacità cognitive a svanire in vecchiaia. E i suoi deficit in età precoce possono essere un segno rivelatore di demenza.

Ora, ricercatori della Stanford Medicine e i loro colleghi stanno scoprendo cosa va storto nel cervello anziano quando la memoria spaziale vacilla e se questi cambiamenti possono essere prevenuti. In un nuovo studio che ha confrontato topi giovani, di mezza età e anziani, i ricercatori hanno scoperto che negli animali anziani l’attività nella corteccia entorinale mediale – a volte paragonata al Sistema di Posizionamento Globale (GPS) del cervello – diventa meno stabile e meno in sintonia con l’ambiente. Quelli con l'attività più compromessa in questa regione del cervello erano anche i più confusi in un test di memoria spaziale.

"Si può pensare alla corteccia entorinale mediale come il contenitore di tutti i componenti necessari per costruire una mappa dello spazio", ha affermato Lisa Giocomo PhD, prof.ssa di neurobiologia e autrice senior dello studio pubblicato su Nature Communications. “Prima di questo studio, il lavoro era estremamente limitato a ciò che realmente accade a questo sistema di mappatura spaziale nell’invecchiamento sano”.

Anche se, in media, i topi anziani andavano notevolmente peggio rispetto ai loro colleghi più giovani nell’orientarsi nell’ambiente, c’era un’ampia variazione tra loro, un segno che il declino della memoria spaziale potrebbe non essere una parte inevitabile dell’età avanzata.

Mappe mentali

La corteccia entorinale mediale è una parte essenziale del sistema di navigazione del cervello. Contiene varie cellule che tracciano diverse informazioni, tra cui la velocità dell’animale e la direzione della testa, nonché le dimensioni e i confini dello spazio. Per il nuovo studio, i ricercatori si sono concentrati sulle cosiddette cellule di griglia, che creano una mappa dell’ambiente, quasi come un sistema longitudine-latitudine.

Hanno studiato i topi in tre categorie di età: topi giovani di circa 3 mesi, topi di mezza età di circa 13 mesi e topi vecchi di circa 22 mesi. Queste età sono approssimativamente correlate a umani 20enni, 50enni e 75-90enni. I ricercatori hanno registrato l’attività cerebrale di topi leggermente assetati mentre correvano su tracce di realtà virtuale alla ricerca di ricompense nascoste: acqua da leccare. Correvano su una palla fissa circondata da schermi che mostravano l'ambiente virtuale, come un tapis roulant per topi in un cinema Imax per topi.

Ogni topo ha percorso le tracce centinaia di volte nell'arco di 6 giorni. (I topi sono avidi corridori naturali, secondo i ricercatori). Con sufficiente ripetizioni, i topi di tutte le fasce d’età sono riusciti ad apprendere la posizione di una ricompensa nascosta su una particolare traccia. Al sesto giorno si fermavano solo per leccare nei punti della ricompensa. Di conseguenza, le cellule di griglia nella corteccia entorinale mediale hanno sviluppato schemi di attivazione distinti per ciascuna traccia, come se costruissero mappe mentali personalizzate.

Cambio di traccia

Ma in un compito più impegnativo in cui i topi venivano alternati casualmente tra due diverse tracce che avevano già imparato, ciascuna con una posizione diversa della ricompensa, i topi anziani erano confusi, apparentemente incapaci di determinare su quale traccia si trovavano. "In questo caso, il compito era più simile a ricordare dove hai parcheggiato la tua auto in due parcheggi diversi o dove si trova il tuo bar preferito in due città diverse", ha detto la Giocomo.

Incerti su dov'erano, i topi vecchi tendevano a correre per il resto della pista senza preoccuparsi di fermarsi e cercare ricompense. Alcuni hanno adottato una tattica diversa, provando a leccare ovunque. Le loro cellule di griglia riflettevano la loro confusione. Nonostante avessero sviluppato schemi di sparo distinti per ogni traccia, le cellule di griglia si attivavano in modo irregolare quando le tracce venivano alternate. "Il loro ricordo spaziale e la loro rapida discriminazione di questi due ambienti erano davvero compromessi", ha affermato Charlotte Herber PhD, dottoranda e prima autrice dello studio.

I risultati sembrano allinearsi con il comportamento umano. “Gli anziani spesso riescono a orientarsi in spazi familiari, come la loro casa o il quartiere in cui hanno sempre vissuto, ma è davvero difficile per loro imparare a orientarsi in un posto nuovo, anche con l’esperienza”, ha detto la Giocomo.

Al contrario, sia i topi giovani che quelli di mezza età hanno capito il compito entro il sesto giorno e l’attività delle loro cellule di griglia si è adattata rapidamente a qualunque traccia dove si trovavano. "Dal giorno 1 al giorno 6, hanno modelli di attivazione spaziale progressivamente più stabili, specifici del contesto A e specifici del contesto B", ha affermato la Herber. “I topi anziani non riescono a sviluppare queste mappe spaziali discrete”.

I topi di mezza età avevano modelli un po’ più deboli nella loro attività cerebrale, ma si comportavano in modo molto simile ai topi giovani. "Pensiamo che questa capacità cognitiva resti relativamente intatta almeno fino a circa 13 mesi in un topo, circa fino a 50-60 anni in una controparte umana", ha detto la Herber.

Super-anziani

Sebbene i topi giovani e di mezza età si comportassero in modo uniforme all’interno dei loro gruppi di età, il gruppo più anziano ha mostrato una maggiore variabilità nella memoria spaziale. I topi maschi generalmente si comportavano meglio delle femmine, anche se i ricercatori non sanno ancora perché. Un topo maschio anziano si è distinto: ha superato il test, ricordando le posizioni nascoste delle ricompense su percorsi, alternati altrettanto bene, se non meglio, dei topi giovani e di mezza età.

"È stato l'ultimo topo che ho registrato e, sinceramente, mentre lo guardavo eseguire l'esperimento, ho pensato: «Oh no, questo topo rovinerà le statistiche»", ha detto la Herber.

Invece, il topo super-anziano ha confermato il legame tra l’attività delle cellule di griglia e la memoria spaziale. Le sue cellule di griglia erano insolitamente vivaci quanto il suo comportamento, sparando in modo chiaro e preciso in ogni ambiente: "La variabilità nel gruppo di età ci ha permesso di stabilire queste relazioni correlative tra funzione neurale e comportamento", ha detto la Herber.

Il topo super-anziano ha inoltre incoraggiato i ricercatori a cercare differenze genetiche che potrebbero essere alla base della variabilità nell’invecchiamento. Hanno sequenziato l’RNA di topi giovani e vecchi e hanno trovato 61 geni che erano più espressi nei topi con attività instabile delle cellule di griglia. Questi geni potrebbero essere coinvolti nel guidare o nel compensare il declino della memoria spaziale, hanno detto i ricercatori.

Il gene Haplin4, ad esempio, contribuisce alla rete di proteine ​​che circondano i neuroni, la rete perineuronale, che potrebbe aiutare a sostenere la stabilità delle cellule di griglia e a proteggere la memoria spaziale nei topi anziani.

"Proprio come i topi, anche le persone mostrano un grado variabile di invecchiamento", ha detto la Herber. “Comprendere parte di questa variabilità – perché alcune persone sono più resistenti all’invecchiamento e altre più vulnerabili – fa parte dell’obiettivo di questo lavoro”.