Ricerche

Uno studio ha scoperto un nuovo fattore scatenante dell’Alzheimer e un modo per fermarlo

Un farmaco sperimentale sviluppato alla Northwestern University di Evanston (Illinois/USA) si è dimostrato ulteriormente promettente come intervento precoce per il morbo di Alzheimer (MA). In un nuovo studio, gli scienziati hanno identificato una sottospecie altamente tossica finora sconosciuta di oligomeri di amiloide-beta (Aβ), gruppi tossici di peptidi che sembrano guidare molti dei primi cambiamenti del cervello, tra cui la disfunzione neuronale, l’infiammazione e l’attivazione delle cellule immunitarie.

Il farmaco sperimentale, un composto di piccole molecole chiamato NU-9, ha diminuito questo sottotipo di oligomero Aβ tossico e ha ridotto drasticamente il danno che provoca nei topi modello di MA. Affrontando questi cambiamenti all'inizio della malattia, i ricercatori sperano che il NU-9 possa potenzialmente prevenire, o ritardare in modo significativo, la cascata di eventi tossici che alla fine distrugge i neuroni. I risultati, pubblicati su Alzheimer’s & Dementia, indicano una potenziale nuova strategia per colpire la malattia nelle fasi iniziali, prima del declino cognitivo e di altri sintomi debilitanti.

"ll MA inizia decenni prima che compaiano sintomi, con eventi precoci come l'accumulo di oligomeri tossici di Aβ all'interno dei neuroni e le cellule gliali che diventano reattive molto prima che la perdita di memoria sia evidente", ha affermato Daniel Kranz della Northwestern, il primo autore dello studio. "Quando emergono i sintomi, la patologia sottostante è già in fase avanzata. Questo è probabilmente uno dei motivi principali per cui molti studi clinici hanno fallito: iniziano troppo tardi. Nel nostro studio, abbiamo somministrato NU-9 prima della comparsa dei sintomi, modellando questa finestra precoce e presintomatica".

L'autore senior William Klein, esperto del MA, è professore di neurobiologia e cofondatore della Acumen Pharmaceuticals, che ha sviluppato un anticorpo monoclonale terapeutico attualmente in studi clinici, che punta il sottotipo di oligomeri di Aβ identificati nello studio. Richard Silverman, uno dei coautori dello studio, inventore del NU-9 e in precedenza del pregabalin (Lyrica) per trattare la fibromialgia, il dolore nervoso e l'epilessia, è professore nel Dipartimento di Chimica e fondatore di Akava Therapeutics, una società startup che commercializza il NU-9 (ora chiamato AKV9).

La promessa del NU-9

Concepito circa 15 anni fa, il NU-9 è emerso nell'ambito del lavoro pluriennale di Silverman per scoprire un composto di piccole molecole che possa prevenire l’accumulo di aggregati proteici tossici nelle malattie neurodegenerative. Nel 2021, il NU-9 ha dimostrato efficacia in modelli animali di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), eliminando le proteine ​​tossiche SOD1 e TDP-43 e ripristinando la salute dei motoneuroni superiori. Nel 2024, ha ricevuto l’autorizzazione dalla FDA per iniziare gli studi clinici sull’uomo per la SLA.

All’inizio di quest’anno, Silverman, Klein e Kranz hanno dimostrato che il NU-9 potrebbe anche trattare efficacemente il MA. Nello studio precedente, il NU-9 ha dimostrato di poter eliminare gli oligomeri tossici di Aβ nelle cellule cerebrali dell’ippocampo coltivate in laboratorio, una regione fondamentale per l’apprendimento e la memoria.

"Sia nella SLA che nel MA, le cellule soffrono di accumulo di proteine tossiche", ha detto Klein. “Le cellule hanno un meccanismo per sbarazzarsi di queste proteine, ma questo viene danneggiato nelle malattie degenerative come la SLA e il MA. Il NU-9 sta ripristinando il percorso che salva la cellula”.

Intervento precoce

Per studiare ulteriormente il potenziale del farmaco nel trattamento del MA, il team ha voluto valutarne l'efficacia nell'arrestare i danni più precoci. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno somministrato NU-9 a topi modello del MA pre-sintomatico. I topi hanno ricevuto una dose orale giornaliera per 60 giorni, con risultati sorprendenti: il NU-9 ha ridotto significativamente l’astrogliosi reattiva precoce, una reazione infiammatoria che in genere inizia molto prima della comparsa dei sintomi.

Anche il numero di oligomeri tossici di Aβ legati agli astrociti (cellule cerebrali a forma di stella che proteggono i neuroni e controllano l’infiammazione) è crollato. E una forma anormale della proteina TDP-43 – un segno distintivo delle malattie neurodegenerative legate a disturbi cognitivi – è drasticamente diminuita.

"Questi risultati sono sorprendenti", ha detto Klein. “Il NU-9 ha avuto un effetto eccezionale sull’astrogliosi reattiva, che è l’essenza della neuroinfiammazione ed è collegata allo stadio iniziale della malattia”.

I miglioramenti hanno interessato più regioni del cervello, indicando che il NU-9 ha un effetto antinfiammatorio a livello cerebrale.

Un colpevole nascosto

Mentre studiavano gli effetti del NU-9 sui topi modello pre-sintomatico, il gruppo di ricerca ha trovato un colpevole inaspettato. Per decenni, gli scienziati hanno considerato gli oligomeri Aβ più tossici delle fibrille Aβ più grandi che formano le placche, che compaiono più tardi nel MA. Ma non tutti gli oligomeri di Aβ sono uguali. Gli scienziati della Northwestern hanno scoperto un sottotipo particolarmente problematico.

"Abbiamo identificato un sottotipo distinto di oligomero Aβ che appare all'interno dei neuroni e sugli astrociti reattivi vicini molto presto nella malattia", ha detto Kranz. "Agisce potenzialmente come istigatore della patologia precoce del MA".

Gli scienziati hanno scoperto che il sottotipo, chiamato ACU193+ perché viene rilevato dall'anticorpo ACU193, si manifesta precocemente all'interno dei neuroni stressati. Quindi, questi oligomeri sembrano migrare sulle superfici degli astrociti vicini. Quando gli oligomeri ACU193+ si attaccano agli astrociti, possono innescare una cascata di infiammazione che si diffonde in tutto il cervello, molto prima che inizi la perdita di memoria.

Una potenziale profilassi

Il NU-9 ha puntato e ridotto drasticamente questo sottotipo, suggerendo che il farmaco potrebbe essere particolarmente utile nelle prime fasi del MA, quando l'intervento è più efficace, perché prevenendo potenzialmente l’attivazione degli astrociti. Sebbene fungano da soccorritori di prima linea del cervello, gli astrociti diventano distruttivi quando spinti in uno stato reattivo.

Questo comportamento distruttivo danneggia le sinapsi, rilascia molecole infiammatorie e accelera la neurodegenerazione. Arrestare questo processo potrebbe essere uno dei modi più efficaci per rallentare la progressione del MA. Kranz e Silverman hanno paragonato la strategia agli approcci di intervento precoce per prevenire il cancro e le malattie cardiache.

"La maggior parte delle persone è abituata a monitorare i propri livelli di colesterolo", ha detto Silverman. "Se hai il colesterolo alto, non significa che avrai presto un infarto. Ma è ora di assumere farmaci per abbassare i livelli di colesterolo per evitare che l'infarto si verifichi in futuro. Il NU-9 potrebbe svolgere un ruolo simile. Se qualcuno ha un biomarcatore che segnala il MA, allora potrebbe iniziare a prendere NU-9 prima che compaiano i sintomi".

"Ci sono un paio di esami del sangue diagnostici precoci per il MA in fase di sviluppo", ha aggiunto Klein. “L’obiettivo è la promessa di una migliore diagnosi precoce, combinata con un farmaco in grado di fermare la malattia sul suo cammino”.

Attualmente, il team sta testando il NU-9 in ulteriori modelli di MA, incluso un animale modello di malattia a esordio tardivo che riflette meglio il tipico invecchiamento umano. I ricercatori intendono anche seguire gli animali per un periodo di tempo più lungo per determinare se i sintomi si sviluppano negli animali trattati e pianificare di esaminare come l’intervento precoce con NU-9 influisce sulla memoria e sulla salute dei neuroni nel tempo.