Ricerche

Le prove derivanti da topi modello suggeriscono che la CSE è un protagonista della funzione cognitiva

Immagine di neuroni neonati (rosa) e colorazione nucleare DAPI (verde) che mostra la neurogenesi in atto nel cervello di un topo normale. Fonte: Sunil Jamuna Tripathi.

Scienziati della Johns Hopkins University (JHU) affermano che i risultati di un nuovo studio stanno facendo avanzare gli sforzi per sfruttare un nuovo bersaglio per il morbo di Alzheimer (MA): una proteina che produce un importante gas nel cervello.

Bindu Diana Paul MS/PhD, prof.ssa associata di farmacologia, psichiatria e neuroscienze alla JHU, che ha guidato lo studio, afferma che esperimenti condotti su topi geneticamente modificati confermano che la proteina Cistationina γ-liasi (CSE), comunemente nota per la produzione del gas idrogeno solforato responsabile del cattivo odore delle uova marce, è fondamentale per la formazione della memoria.

La nuova ricerca, pubblicata su PNAS, è stata progettata per comprendere meglio la biologia di base della proteina e il suo valore come nuovo bersaglio per i farmaci che aumentano l’espressione di CSE nelle persone, e aiutare a mantenere le cellule cerebrali sane e rallentare la neurodegenerazione. Studi precedenti avevano indicato l’idrogeno solforato come un protettore dei neuroni nei topi, dice la Paul. Ma, poiché il gas è tossico a dosi elevate e quindi non sicuro per l’uso diretto nel cervello, i ricercatori hanno dovuto lavorare per capire meglio come mantenere in sicurezza i livelli di questo gas ai livelli infinitamente piccoli presenti nei neuroni.

Il nuovo lavoro mostra che i topi geneticamente modificati per essere privi dell'enzima CSE hanno perdita di memoria e di apprendimento e mostrano un aumento dello stress ossidativo, danni al DNA e una compromissione dell'integrità della barriera emato-encefalica, segni distintivi del MA, afferma la Paul. Questi esperimenti recenti sono nati da un rapporto del 2014 del laboratorio di Solomon Snyder MD/DSc/DPhil, professore emerito di neuroscienze, farmacologia e psichiatria, in cui è stato dimostrato che la CSE apporta benefici alla salute del cervello nei topi con malattia di Huntington.

A tale scopo, gli scienziati hanno usato topi geneticamente modificati privi della proteina CSE, originariamente generata nel 2008, quando si dimostrò importante per la funzione vascolare e la regolazione della pressione sanguigna. Nel 2021, il team ha dimostrato che la CSE non funzionava correttamente nei topi con MA e che minuscole quantità di iniezioni di idrogeno solforato aiutavano a proteggere la salute del cervello. Questi studi precedenti, tuttavia, erano stati condotti su topi geneticamente modificati con altre mutazioni note per causare malattie neurodegenerative e non si concentravano specificamente sulla CSE.

"Questo lavoro più recente indica che la CSE da sola è un attore importante nella funzione cognitiva e potrebbe fornire una nuova strada per il trattamento del MA", afferma il coautore Snyder, che si è ritirato dalla facoltà di medicina della JHU nel 2023.

Usando la stessa linea di topi privi di CSE dello studio del 2008, in questo studio recente gli scienziati hanno confrontato la memoria spaziale (capacità di ricordare direzioni e seguire segnali) dei topi privi di CSE con quella dei topi normali. Negli esperimenti, i topi sono stati messi su una piattaforma chiamata labirinto di Barnes, dove imparavano a cercare rifugio quando appariva una luce brillante. All’età di due mesi, sia i topi privi di CSE che quelli normali evitavano la luce intensa e trovavano costantemente rifugio entro 3 minuti. A sei mesi, tuttavia, questi topi privi di CSE non erano in grado di trovare la via di fuga, mentre i topi normali di sei mesi continuavano a trovarla.

"Il declino della memoria spaziale indica un'insorgenza progressiva di malattie neurodegenerative che possiamo attribuire alla perdita di CSE", afferma la prima autrice Suwarna Chakraborty, ricercatrice del laboratorio della Paul.

Si ritiene che la mancata formazione di nuovi neuroni nella regione dell'ippocampo del cervello (fondamentale per l'apprendimento e la memoria) siano un segno distintivo della malattia neurodegenerativa, dicono gli scienziati. Utilizzando tecniche biochimiche e analitiche, i ricercatori hanno determinato che nei topi privi di CSE le proteine ​​legate alla neurogenesi erano espresse meno spesso rispetto ai topi normali, o non erano espresse affatto.

Quindi, usando microscopi elettronici ad alta potenza, gli scienziati hanno osservato il cervello di topi privi di CSE e hanno trovato grandi rotture nei vasi sanguigni, indice di danni alla barriera emato-encefalica, un altro sintomo osservato nelle persone con MA. Inoltre, i nuovi neuroni avevano difficoltà a migrare nella regione dell’ippocampo, dove normalmente avrebbero contribuito a formare nuovi ricordi.

"I topi privi di CSE erano compromessi a più livelli, tutti correlati ai sintomi che vediamo nel MA", afferma il primo coautore Sunil Jamuna Tripathi, ricercatore nel laboratorio della Paul.