Ricerche

Parti del cervello, importanti per la memoria, sono atrofizzate in un topo portatore del gene ApoE4 ad alto rischio di Alzheimer, lasciando un grande foro pieno di fluido nel cervello (area bianca nella foto a sinistra), rispetto a quello più piccolo del topo senza il gene (a destra). Un nuovo studio dimostra che la presenza dell'ApoE4 esacerba i danni cerebrali legati alla proteina tau nell'Alzheimer.

Quasi un quarto di secolo fa, è stata identificata una variante genetica chiamata ApoE4 come importante fattore di rischio dell'Alzheimer, che aumenta fino a 12 volte le probabilità di una persona di sviluppare la malattia neurodegenerativa.

Però non è mai stato chiarito perché la variante ApoE4 fosse così pericolosa. Quando è presente la proteina ApoE4, si accumulano grumi di proteina amiloide-beta nel cervello. Ma tali grumi da soli non uccidono le cellule del cervello e non portano ai sintomi caratteristici dell'Alzheimer, come la perdita di memoria e la confusione.

Ora, uno studio condotto dai ricercatori della Washington University di St. Louis, mostra che la presenza di ApoE4 esacerba i danni cerebrali causati dai grovigli tossici di una proteina diversa associata all'Alzheimer: la tau. In assenza di ApoE, i grovigli di tau danneggiano molto poco le cellule cerebrali.

I risultati, pubblicato il 20 settembre nella rivista Nature, suggeriscono che puntare l'ApoE potrebbe aiutare a prevenire o trattare il danno cerebrale presente nell'Alzheimer, per il quale non esistono attualmente terapie efficaci.

"Una volta che la tau si accumula, il cervello degenera", ha dichiarato David Holtzman MD, professore e direttore del Dipartimento di Neurologia. "Quello che abbiamo trovato è che quando è presente l'ApoE, esso amplifica la funzione tossica della tau, il che significa che se potessimo ridurre i livelli di ApoE potremmo fermare il processo di malattia".

L'Alzheimer, che colpisce una persona su 10 oltre i 65 anni, è l'esempio più comune di una famiglia di malattie chiamate tauopatie. Il gruppo comprende anche l'encefalopatia traumatica cronica, che affligge i pugili professionisti e i giocatori di football americano e molte altre malattie neurodegenerative.

Per scoprire che effetto hanno le varianti di ApoE sulle tauopatie, Holtzman, lo studente laureato Yang Shi e i loro colleghi, si sono rivolti a topi geneticamente modificati portatori di una forma mutante di tau umano incline a creare grovigli tossici. Hanno usato topi mancanti della propria versione del gene ApoE di topo, o lo hanno sostituito con una delle tre varianti del gene umano ApoE: ApoE2, ApoE3 o ApoE4. Rispetto alla maggioranza delle persone che hanno la variante più comune ApoE3, le persone con ApoE4 hanno un rischio più elevato di sviluppare l'Alzheimer e invece quelli con ApoE2 sono protetti dalla malattia.

A 9 mesi di età, i topi con varianti ApoE umane avevano danni cerebrali diffusi. L'ippocampo e la corteccia entorinale (importanti per la memoria) erano ristrette e lo spazio pieno di fluido nel cervello si era allargato dove c'erano le cellule morte (vedi immagine sopra l'articolo). I topi con ApoE4 mostravano una neurodegenerazione più grave e meno ApoE2. I topi che mancavano di ApoE non mostravano quasi alcun danno al cervello.

Inoltre, le cellule immunitarie nel cervello dei topi con ApoE4 avevano acceso una serie di geni legati all'attivazione e all'infiammazione in modo molto più forte di quelli dei topi ApoE3. Le cellule immunitarie dei topi senza ApoE erano state a malapena attivate.

"L'ApoE4 sembra provocare più danni rispetto alle altre varianti perché provoca una risposta infiammatoria molto più elevata ed è probabile che sia l'infiammazione a causare lesioni", ha dichiarato Holtzman. "Ma tutte le forme di ApoE - anche l'ApoE2 - sono dannose in una certa misura quando la tau si sta aggregando e accumulando. La cosa migliore sembra essere, in questo contesto, di non avere proprio ApoE nel cervello".

Per scoprire se l'ApoE nelle persone aggrava allo stesso modo i danni neuronali innescati dalla tau, i ricercatori hanno collaborato con Bill Seeley MD, dell'Università della California di San Francisco, che ha individuato campioni di autopsie di 79 persone che erano morte da taupatie diverse dall'Alzheimer negli ultimi 10 anni. I ricercatori hanno esaminato ogni cervello per trovare segni di lesioni e hanno notato le varianti ApoE del defunto. Hanno trovato che, al momento della morte, le persone con ApoE4 avevano più danni di quelli che mancavano di ApoE4.

L'ApoE trasporta il colesterolo in giro per il corpo attraverso il flusso sanguigno. Alcuni, rari, individui  mancano del gene funzionale ApoE. Tali persone hanno livelli di colesterolo molto elevati e, se non trattati, muoiono da giovani di malattie cardiovascolari. La mancanza di ApoE nel loro cervello, tuttavia, non crea problemi evidenti. "Ci sono persone in giro che non hanno ApoE e stanno bene cognitivamente", ha detto Holtzman. "Non sembra necessario per la normale funzione cerebrale".

Questi risultati suggeriscono che la diminuzione dell'ApoE, specificamente nel cervello, potrebbe rallentare o bloccare la neurodegenerazione, anche in persone che hanno già accumulato grovigli di tau. La maggior parte delle terapie investigative per l'Alzheimer si sono concentrate sull'amiloide-beta o sulla tau e nessuno ha ancora avuto successo nel cambiare la traiettoria della malattia.

Non si è ancora provato a puntare l'ApoE, secondo Holtzman. "Assumendo che le nostre scoperte siano replicate da altri, penso che ridurre l'ApoE nel cervello nelle persone che sono nelle prime fasi della malattia potrebbe impedire ulteriore neurodegenerazione", ha detto Holtzman.