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Nel cervello, una sinapsi (linea rossa diagonale al centro della foto) è avvolta e attaccata dalle cellule immunitarie chiamate microglia (verde), portando alla perdita di sinapsi. (Fonte: Carroll lab / Boston Children's Hospital)

Fino al 75 per cento dei pazienti con lupus eritematoso sistemico - una malattia autoimmune incurabile chiamata di solito lupus - sperimentano sintomi neuropsichiatrici. Ma finora non erano chiari i meccanismi che sottendono gli effetti del lupus sul cervello

Ora, la nuova ricerca dell'Ospedale dei Bambini di Boston ha fatto luce sul mistero e punta a un potenziale nuovo farmaco per proteggere il cervello dagli effetti neuropsichiatrici del lupus e di altre malattie del sistema nervoso centrale (CNS). Il team ha pubblicato i sorprendenti risultati su Nature.

"In generale, i pazienti con lupus hanno generalmente una vasta gamma di sintomi neuropsichiatrici, tra cui ansia, depressione, mal di testa, convulsioni, persino psicosi", afferma Allison Bialas PhD, prima autrice dello studio e ricercatrice del laboratorio di Michael Carroll PhD, autore senior dello studio. "Ma la loro causa finora non era chiara; per lungo tempo non ci si era nemmeno resi conto che questi erano sintomi della malattia".

Nel complesso i sintomi neuropsichiatrici del lupus sono noti come 'lupus CNS'. Il team di Carroll si è chiesto se sono i cambiamenti nel sistema immunitario nei pazienti con lupus a causare direttamente questi sintomi da un punto di vista patologico.

"Come influisce l'infiammazione cronica sul cervello?"

Il lupus, che colpisce almeno 1,5 milioni di americani, fa sì che il sistema immunitario attacchi i tessuti e gli organi del corpo. Ciò induce i globuli bianchi del sangue nel corpo a rilasciare l'«interferone-alfa tipo 1», una piccola proteina citochina che funge da allarme sistemico, innescando una cascata di attività immunitaria supplementare in quanto si lega con recettori in diversi tessuti.

Fino ad ora, tuttavia, queste citochine circolanti non erano ritenute in grado di attraversare la barriera ematico-encefalica, la membrana altamente selettiva che controlla il trasferimento di materiali tra il sangue circolante e i fluidi del sistema nervoso centrale. "Non c'era stata alcuna indicazione che l'interferone tipo 1 potesse entrare nel cervello e innescare le risposte immunitarie lì", dice Carroll, che è anche professore di pediatria alla Harvard Medical School.

Quindi, lavorando con topi modello di lupus, è stata una sorpresa per il team di Carroll scoprire che l'interferone-alfa sembrava permeare la barriera emato-encefalica in quantità sufficiente da causare cambiamenti nel cervello. Una volta attraversata la barriera, ha scatenato le microglia (le cellule di difesa immunitaria del CNS) contro le sinapsi neuronali del cervello. Questo ha causato la perdita di sinapsi nella corteccia frontale.

"Abbiamo trovato un meccanismo che collega direttamente l'infiammazione alle malattie mentali", dice Carroll. "Questa scoperta ha implicazioni enormi per una serie di malattie del sistema nervoso centrale".

Bloccare gli effetti dell'infiammazione sul cervello

Il team ha deciso di vedere se potevano ridurre la perdita di sinapsi somministrando un farmaco che blocca il recettore dell'interferone-alfa, un anti-IFNAR.

E' notevole che abbiano scoperto che l'anti-IFNAR sembra avere effetti neuro-protettivi nei topi con lupus, impedendo la perdita di sinapsi, rispetto ai topi che non hanno ricevuto il farmaco. Inoltre, hanno notato che i topi trattati con anti-IFNAR avevano meno segni comportamentali associati a malattie mentali, come ansia e difetti cognitivi.

Sebbene siano necessari ulteriori studi per determinare esattamente come l'interferone-alfa attraversa la barriera emato-encefalica, i risultati della ricerca costituiscono una base per future sperimentazioni cliniche per indagare gli effetti dei farmaci anti-IFNAR sul lupus CNS e su altre malattie del CNS. Uno di questi anti-IFNAR (l'anifrolumab) è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico umano di fase 3 per trattare altri aspetti del lupus.

"Abbiamo visto la disfunzione delle microglia in altre malattie, come la schizofrenia, e questo ora ci permette di collegare il lupus ad altre malattie del CNS", afferma la Bialas. "Il lupus CNS non è solo un gruppo indefinito di sintomi neuropsichiatrici, è una vera malattia del cervello, ed è qualcosa che possiamo potenzialmente trattare".

Le implicazioni vanno oltre il lupus perché l'infiammazione è alla base di tante malattie e condizioni, che vanno dall'Alzheimer all'infezione virale e allo stress cronico.

"Stiamo tutti perdendo le sinapsi, in qualche misura diversa?" suggerisce Carroll. Il suo team intende scoprirlo.