La rete di mitocondri corre come un filo attraverso l'intera cellula (verde e rosso con proteine fluorescenti). Il nucleo della cellula è in blu. (Fonte: Pablo Sánchez-Martín / Università di Friburgo)
Gli errori nei processi metabolici dei mitocondri sono responsabili di varie malattie come il morbo di Alzheimer (MA) e di Parkinson, ma gli scienziati avevano bisogno di scoprire come i blocchi di costruzione necessari vengono importati nel complesso apparato biochimico di queste aree cellulari.
Il complesso TOM (translocase of the outer mitochondrial membrane, traslocasi della membrana mitocondriale esterna) è considerata la porta del mitocondrio, la proverbiale centrale energetica della cella. Il gruppo di lavoro guidato dal prof. Chris Meisinger dell'Istituto di Biochimica e Biologia Molecolare all'Università di Friburgo, ha ora dimostrato - in cellule umane - come le molecole di segnalazione controllano questo cancello.
Una proteina di segnalazione chiamata DYRK1A modifica il macchinario molecolare del TOM e lo rende più permeabile agli enzimi importanti per il metabolismo cellulare. Il gruppo ha quindi scoperto la prima proteina di segnalazione che influenza direttamente questo processo di importazione negli esseri umani. Il loro lavoro è stato pubblicato su Nature Communications.
Disturbi dello sviluppo in una nuova luce
Nei disturbi del neurosviluppo come l'autismo, la microcefalia e la sindrome di Down, la DYRK1A è difettosa. "La connessione con i mitocondri è nuova. Questi risultati ci permettono di comprendere meglio questi disturbi e sviluppare strategie di trattamento", afferma il dott. Adinarayana Marada, del gruppo di Meisinger.
"Per molto tempo, i ricercatori hanno pensato che il complesso TOM fosse una struttura rigida nella membrana mitocondriale, le cui porte erano sempre aperte", spiega Meisinger, il cui team ha recentemente dimostrato meccanismi di segnalazione nel lievito per panificazione che alterano le subunità del complesso TOM a seconda dello stato metabolico della cellula, o in risposta a uno stress improvviso.
In questo modo, la cellula può controllare specificamente l'afflusso di proteine precursori per la costruzione di elementi del metabolismo, e può adattare la funzione dei mitocondri a uno stato cellulare alterato. Non si sapeva ancora se tali meccanismi esistono anche nell'uomo.
La DYRK1A agisce sul complesso TOM
I primi autori dello studio, il dott. Corvin Walter e il dott. Adinarayana Marada del gruppo di ricerca di Meisinger, hanno sviluppato un approccio sistematico per rintracciare meccanismi di segnalazione come quelli innescati dalle chinasi proteiche, negli esseri umani.
Per diversi anni, hanno testato i candidati usando cellule biologiche e metodi bioinformatici e hanno trovato quello che stavano cercando: la DYRK1A, una di tali proteine chinasi, agisce sul complesso TOM. "Con questo, abbiamo trovato realmente l'ago nel pagliaio", dice Walter.
Fonte: University of Freiburg (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Corvin Walter, Adinarayana Marada, Tamara Suhm, Ralf Ernsberger, Vera Muders, Cansu Kücükköse, Pablo Sánchez-Martín, Zehan Hu, Abhishek Aich, Stefan Loroch, Fiorella Andrea Solari, Daniel Poveda-Huertes, Alexandra Schwierzok, Henrike Pommerening, Stanka Matic, Jan Brix, Albert Sickmann, Claudine Kraft, Jörn Dengjel, Sven Dennerlein, Tilman Brummer, F.-Nora Vögtle, Chris Meisinger. Global kinome profiling reveals DYRK1A as critical activator of the human mitochondrial import machinery. Nature Communications, 2021, DOI
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