Ricerche

Tessuto cerebrale che è stato danneggiato da un ictus alla materia bianca (a sinistra) e poi riparato dalla nuova terapia cellulare gliale (a destra). Fonte: UCLA

Un nuovo trattamento per la demenza progressiva basato sulle cellule staminali ha appena fatto un grande passo per avvicinarsi all'impiego clinico. Ricercatori dell'UCLA hanno coltivato con successo cellule cerebrali riparatrici in grandi lotti, di alta qualità, adatti per il trapianto nei pazienti.

La terapia è progettata per riparare danni al cervello provocati da ictus alla materia bianca, un tipo di 'ictus silente' che può scatenare anni di deterioramento cognitivo sotto forma di una malattia chiamata 'demenza vascolare' e può persino accelerare il morbo di Alzheimer (MA). Il nuovo documento è pubblicato sulla rivista Stem Cell Research.

Quando i neuroni muoiono, come accade in un ictus, il cervello in genere non può farne crescere altri per sostituirli. In precedenza, i ricercatori avevano provato a far crescere neuroni sostitutivi in ​​laboratorio da cellule staminali, con un certo successo.

Tuttavia, questo progetto, guidato da Thomas Carmichael MD/PhD, preside del Dipartimento di Neurologia dell'UCLA e direttore ad interim del centro medicina rigenerativa e ricerca cellule staminali dell'UCLA, ha seguito un approccio diverso: invece di neuroni, le cellule staminali sono istruite a diventare astrociti, una sorta di cellula cerebrale che supporta e influenza i neuroni.

"Queste cellule realizzano molti compiti nella riparazione del cervello", afferma Irene Llorente PhD, prima autrice della ricerca e assistente prof.ssa di ricerca in neurologia. "Volevamo sostituire le cellule che sapevamo perse, ma lungo la strada, abbiamo capito che questi astrociti aiutano anche in altri modi".

Le cellule che la Llorente sta producendo sono astrociti specificamente 'pro-riparazione', che inviano segnali chimici che inducono la guarigione nelle cellule danneggiate dall'ictus. Dove i neuroni sono stati danneggiati, gli astrociti stimolano la ricrescita degli assoni, i lunghi tralci che sono essenziali per la connettività cerebrale.

Un altro tipo importante di cellule cerebrali, chiamate 'cellule progenitrici oligodendrociti' (OPC), è danneggiato di frequente dall'ictus della materia bianca. Gli OPC sani contribuiscono a formare la guaina di grasso protettiva, chiamata mielina, che circonda gli assoni e consente loro di trasmettere segnali elettrici. Gli astrociti trapiantati interagiscono con gli OPC danneggiati e li stimolano all'azione, ripristinando la mielina sui nuovi assoni in crescita.

Ictus silenti possono portare a demenza in seguito

Gli ictus acuti nei grandi vasi sanguigni causano i sintomi di solito associati all'ictus, come viso cadente o debolezza in un braccio. Ma gli ictus alla materia bianca avvengono nei piccoli vasi sanguigni, causando piccoli danni che si accumulano gradualmente nel tempo.

"Quando accade quell'ictus, non hai grandi sintomi", spiega la Llorente. "Ora sappiamo che gli ictus alla materia bianca si evolvono, crescono e provocano la demenza vascolare e possono esacerbare il MA. Ma sono davvero difficili da rilevare presto".

Attualmente, i pazienti con ictus alla materia bianca non hanno trattamenti disponibili per riparare il danno al cervello. In uno studio pubblicato in aprile su Science Translational Medicine, la Llorente e i suoi colleghi hanno dimostrato che la loro terapia sugli astrociti, applicata nei topi, stimola i processi di riparazione del cervello anche molto tempo dopo che si verifica il danno.

I topi che hanno ricevuto la terapia hanno mostrato migliorie alla memoria e alle abilità motorie entro quattro mesi dal trapianto. La squadra ha anche dimostrato che gli effetti riparativi al cervello sono continuati anche dopo che le cellule trapiantate erano morte. Una volta che avevano risvegliato i sistemi di riparazione all'interno dei neuroni e degli OPC, non sembrava che gli astrociti dovessero essere in giro perché avvenisse la guarigione.

Dal banco di laboratorio al letto del paziente

Dimostrare un effetto in laboratorio è ben lontano dal portare un trattamento ai pazienti umani, in ogni caso. Ora, i ricercatori hanno ideato un metodo riproducibile per produrre un gran numero di cellule di alta qualità, molto più velocemente di quanto potessero fare finora.

"L'obiettivo di questo studio è portare la tecnica dal banco [del laboratorio] al letto del paziente", afferma la Llorente. "Stiamo producendo miliardi di cellule. Negli animali, iniettiamo solo 100.000 cellule per topo, ma se lo traduciamo nei pazienti, pensiamo che avremo bisogno di trapiantare da 10 a 75 milioni di cellule in ogni paziente".

Le cellule staminali sono come cellule baby che possono crescere per diventare qualsiasi tipo di cellula nel corpo. Cellule cerebrali, cellule ossee, cellule del sangue, ognuna di queste ha una funzione diversa, quindi tutte devono attivare un insieme diverso di geni che consentono loro di eseguire tale funzione. Una volta che una cellula si è specializzata, non può essere ri-addestrata. Se le cellule del fegato fossero impiantate nel cervello, ad esempio, non sarebbero in grado di cambiare in cellule cerebrali.

Ma le cellule staminali hanno il potenziale di essere messe su un percorso per diventare qualsiasi tipo di cellula. La terapia degli astrociti dipende dalle cellule staminali persuase chimicamente a diventare il tipo giusto di astrocito. Se tutte le cellule si allontanano sulla strada sbagliata, la terapia non funzionerà.

I metodi precedenti richiedevano fino a sei mesi per produrre un lotto di cellule pronte per il trapianto, mentre il metodo sviluppato dal coautore Bill Lowry PhD, professore di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo dell'UCLA, abbrevia drasticamente quel tempo:
"Possiamo produrre gli astrociti in 35 giorni", dice la Llorente. "Questo processo consente una produzione rapida, efficiente, affidabile e clinicamente valida del nostro prodotto terapeutico".

La terapia sarà progettata come un prodotto 'standard', piuttosto che realizzato dalle cellule di un paziente. Una volta che le cellule sono nel cervello, migrano all'area danneggiata e si riproducono, ma solo per un tempo limitato. La crescita incontrollata potrebbe causare un tumore, e i ricercatori hanno studiato attentamente i topi per assicurarsi che non accada. Le cellule trapiantate si moltiplicano per alcuni mesi, ma poi raggiungono un plateau e smettono di dividersi. Dopo 10 mesi, i topi che hanno ricevuto i trapianti di astrociti non hanno mostrato segni di tumori.

Il prossimo passo per il gruppo sarà incontrare la FDA per capire cosa richiede l'Agenzia per far avanzare la loro terapia agli studi clinici.