Ricerche

I risultati possono aiutare a spiegare perché alcune persone con una vita ricca sono meno inclini alla demenza di Alzheimer e alla demenza legata all'età.

Molte persone sviluppano il morbo di Alzheimer (MA) o altre forme di demenza mentre invecchiano. Tuttavia, altri rimangono acuti nella vecchiaia, anche se il loro cervello mostra segni sottostanti di neurodegenerazione.

Tra queste persone cognitivamente resilienti, i ricercatori hanno identificato il livello di istruzione e la quantità di tempo trascorso in attività intellettualmente stimolanti come fattori che aiutano a prevenire la demenza. Un nuovo studio di ricercatori del MIT mostra che questo tipo di arricchimento sembra attivare una famiglia di geni chiamata MEF2, che controlla un programma genetico nel cervello che promuove la resistenza al declino cognitivo.

I ricercatori hanno osservato questo collegamento tra MEF2 e la resilienza cognitiva sia negli umani che nei topi. I risultati suggeriscono che migliorare l'attività di MEF2, o dei suoi obiettivi, potrebbe proteggere dalla demenza legata all'età.

"Comprendiamo sempre di più che ci sono fattori di resilienza che possono proteggere la funzione del cervello", afferma Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory del MIT. "Comprendere questo meccanismo di resilienza potrebbe essere utile quando pensiamo agli interventi terapeutici o alla prevenzione del declino cognitivo e dalla demenza associata alla neurodegenerazione".

La Tsai è l'autrice senior dello studio, apparso su Science Translational Medicine. I primi autori sono Scarlett Barker, neodottorato del MIT, e Ravikiran (Ravi) Raju, postodottorato del MIT e medico del Boston Children's Hospitals.

Effetti protettivi

Un grande corpo di ricerca suggerisce che la stimolazione ambientale offre una certa protezione dagli effetti della neurodegenerazione. Studi hanno collegato il livello di istruzione, il tipo di lavoro, il numero di lingue parlate e la quantità di tempo trascorso in attività come la lettura e il fare cruciverba a gradi più alti di resilienza cognitiva.

Il team del MIT si era proposto di capire come questi fattori ambientali influenzano il cervello a livello neuronale. Hanno esaminato in parallelo insiemi di dati umani e di topi modello ed entrambe le tracce convergevano su MEF2 come giocatore critico.

MEF2 è un fattore di trascrizione che è stato originariamente identificato come fattore importante per lo sviluppo del muscolo cardiaco, ma in seguito si è scoperto il suo ruolo nella funzione dei neuroni e nel neurosviluppo. Nei dati umani su più di 1.000 persone in totale, il team del MIT ha scoperto che la resilienza cognitiva era altamente correlata con l'espressione di MEF2 e dei molti dei geni che regola.

Molti di questi geni codificano i canali ionici, che controllano l'eccitabilità dei neuroni, la facilità con cui sparano un impulso elettrico. I ricercatori hanno anche trovato, da uno studio di sequenziamento dell'RNA a cellula singola su cellule cerebrali umane, che MEF2 sembra essere più attivo in una sottopopolazione di neuroni eccitatori nella corteccia prefrontale degli individui resilienti.

Per studiare la resilienza cognitiva nei topi, i ricercatori hanno confrontato i topi che sono stati allevati in gabbie senza giocattoli e i topi collocati in un ambiente più stimolante con una ruota da corsa e giocattoli che venivano cambiati di frequente. Come hanno trovato nello studio umano, MEF2 era più attivo nel cervello dei topi esposti all'ambiente arricchito. Questi topi sono anche andati meglio nelle attività di apprendimento e memoria.

Quando i ricercatori hanno rimosso il gene di MEF2 nella corteccia frontale, si è interrotta la capacità dei topi di beneficiare di essere allevati nell'ambiente arricchito, e i loro neuroni sono diventati eccitabili in modo anomalo.

"Questo è stato particolarmente entusiasmante perché suggeriva che il MEF2 ha un ruolo nel determinare il potenziale cognitivo complessivo in risposta alle variabili nell'ambiente", afferma Raju.

I ricercatori hanno quindi studiato se MEF2 poteva invertire alcuni dei sintomi del deterioramento cognitivo in un topo modello che esprime una versione della proteina tau che può formare grovigli nel cervello ed è collegato alla demenza. Se questi topi venivano progettati per sovra-esprimere MEF2 in giovane età, non mostravano i soliti danni cognitivi prodotti dalla proteina tau in seguito nella vita. In questi topi, i neuroni che sovra-esprimevano MEF2 erano meno eccitabili.

"Molti studi umani e su topi modello di neurodegenerazione hanno dimostrato che i neuroni diventano ipereccitabili nelle prime fasi della progressione della malattia", afferma Raju. "Quando abbiamo sovra-espresso il MEF2 in un topo modello di neurodegenerazione, abbiamo visto che è stato in grado di prevenire questa ipereccitabilità, che potrebbe spiegare perché sono andati cognitivamente meglio dei topi di controllo".

Migliorare la resilienza

I risultati suggeriscono che migliorare l'attività di MEF2 potrebbe aiutare a proteggere dalla demenza; tuttavia, poiché MEF2 influenza anche altri tipi di cellule e processi cellulari, è necessaria più ricerca per assicurarsi che l'attivazione non abbia effetti collaterali avversi, dicono i ricercatori.

Il team del MIT ora spera di indagare ulteriormente come MEF2 viene attivato dall'esposizione a un ambiente arricchente. Hanno anche pianificato di esaminare alcuni degli effetti degli altri geni controllati da MEF2, oltre i canali ionici che hanno esplorato in questo studio. Tali studi potrebbero aiutare a rivelare obiettivi aggiuntivi per trattamenti farmacologici.

"Potresti potenzialmente immaginare una terapia più mirata, identificando un sottoinsieme o una classe di produttori di effetti che è criticamente importante per indurre la resilienza e la neuroprotezione", afferma Raju.