Ricerche

Secondo una nuova analisi condotta dai ricercatori di University College London (UCL), potenzialmente più del 90% dei casi di Alzheimer non si verificherebbero senza il contributo di un singolo gene (APOE) e quasi la metà di tutti i casi di demenza probabilmente non si manifesterebbero senza l’influenza del gene.

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I ricercatori affermano che i risultati, pubblicati su npj Dementia, evidenziano questo gene (e la proteina che produce) come un bersaglio potente ma poco riconosciuto per lo sviluppo di farmaci, che potrebbero puntare a prevenire o curare gran parte di tutta la demenza.

Il gene APOE è da tempo implicato nel morbo di Alzheimer (MA). Esistono tre tipi comuni (alleli) del gene, noti come ε2, ε3 ed ε4. Tutti noi siamo portatori di due geni APOE, creando sei diverse combinazioni (*) delle varianti ε2, ε3 e ε4. Negli anni '90, i genetisti hanno stabilito che le persone portatrici di una o più varianti ε4 corrono un rischio molto maggiore di MA rispetto a quelle con 2 copie della variante ε3 più comunemente ereditata, e che i gruppi con ε2 presentano un rischio minore rispetto ai portatori ε3.

Il primo autore, il dottor Dylan Williams (Divisione di Psichiatria e Unità per la salute e l'invecchiamento dell'UCL), ha dichiarato:

"Abbiamo da sempre sottovalutato quanto il gene APOE contribuisca al peso del MA. La variante ε4 dell'APOE è ben riconosciuta come dannosa dai ricercatori sulla demenza, ma gran parte della malattia non si verificherebbe senza l'impatto aggiuntivo del comune allele ε3, che è stato finora erroneamente percepito come neutro in termini di rischio di MA.

“Considerando i contributi di ε3 ed ε4, possiamo vedere che l’APOE ha potenzialmente un ruolo in quasi tutte le forme della malattia. Di conseguenza, se sapessimo come ridurre il rischio che le varianti ε3 ed ε4 conferiscono alle persone, potremmo prevenire la maggior parte dei casi di malattia”.

Lo studio è il modello più completo eseguito finora relativo alla percentuale di casi di MA e di demenza che insorgono nella popolazione a causa della variante comune dell'APOE. I ricercatori hanno raccolto prove di quanto gli alleli ε3 ed ε4 siano collegati a un aumento del rischio di MA, di qualsiasi forma di demenza e dei cambiamenti cerebrali che portano al MA. La chiave di questo studio è l’uso di dati di 4 studi estremamente ampi (con un totale di oltre 450.000 partecipanti) che hanno permesso loro di trovare molte persone nel gruppo raro con due copie della variante ε2 e di usare questo gruppo come base di riferimento a basso rischio nei loro calcoli per la prima volta in un’analisi di questo tipo.

I ricercatori hanno stimato che il 72-93% dei casi di MA non si sarebbe verificato se non fosse stato per gli alleli ε3 ed ε4 del gene APOE, e circa il 45% di tutti i casi di demenza non si sarebbero verificati senza l'influenza del gene. Queste stime sono più elevate rispetto alle stime precedenti sull’influenza dell’APOE, principalmente perché i ricercatori nell’ultimo studio hanno considerato il ruolo di entrambe le varianti ε3 e ε4.

La variazione tra i risultati dei 4 studi era dovuta alle differenze nel modo in cui ciascuno definiva e misurava il MA e la demenza (che include le diagnosi registrate di MA o di altre demenze, o prove di patologia amiloide dalle scansioni cerebrali), nonché differenze nei periodi di studio e potenziali errori nel reclutamento dei partecipanti. Nel loro insieme, le prove provenienti da tutte le fonti suggeriscono che l’APOE è molto probabilmente responsabile di almeno 3 casi di MA su 4, e forse di più.

I risultati suggeriscono che il gene APOE dovrebbe avere la priorità nella ricerca meccanicistica e nella scoperta di farmaci. Il dottor Williams ha affermato:

“Negli ultimi anni ci sono stati grandi progressi nell’editing genetico e in altre forme di terapia genica per colpire direttamente i fattori di rischio genetici. Inoltre, il rischio genetico ci indirizza anche verso parti della nostra fisiologia che potremmo colpire con farmaci più convenzionali.

"Intervenire specificamente sul gene APOE, o sul percorso molecolare tra il gene e la malattia, potrebbe avere un grande potenziale, probabilmente sottovalutato, per prevenire o curare la grande maggioranza dei casi di MA. La misura in cui l'APOE è stato studiato in relazione al MA o come bersaglio farmacologico non è stata chiaramente proporzionata alla sua piena importanza".

Il MA e altre malattie di demenza non sono causate esclusivamente dal gene APOE, poiché anche nella categoria rara e a più alto rischio - persone con 2 copie di ε4 - il rischio di sviluppare il MA nel corso della vita è tuttora stimato inferiore al 70%. Come ha spiegato il dottor Williams:

"La maggior parte delle persone con fattori di rischio genetici come APOE ε3 ed ε4 non contrarranno la demenza nel corso della loro vita tipica, poiché ci sono complicate interazioni in gioco con altri fattori di rischio genetici e ambientali che contribuiscono. Capire cosa modifica il rischio che le persone ereditano dai loro geni APOE è un'altra questione cruciale con cui i ricercatori sulla demenza devono confrontarsi.

"Ad esempio, altre ricerche hanno suggerito che forse la metà dell'incidenza della demenza potrebbe essere prevenuta o ritardata migliorando molti fattori di rischio modificabili come l'isolamento sociale, il colesterolo alto o il fumo, in tutte le popolazioni. Con malattie complesse come il MA e altre malattie che causano demenza, ci sarà più di un modo per ridurre l'insorgenza della malattia.

"Dovremmo esplorare molte opzioni con cui potremmo modificare il rischio di MA e di demenza, comprese ma non limitate alle strategie legate all'APOE. Tuttavia, non dovremmo trascurare il fatto che senza il contributo dell'APOE ε3 ed ε4, la maggior parte dei casi di MA non si verificherebbero, indipendentemente da altri fattori ereditati o vissuti dai portatori di queste varianti nel corso della vita".

Perché le varianti APOE sono collegate alla demenza

Studi precedenti avevano suggerito che la variante ε4 potrebbe aumentare il rischio di demenza perché la proteina che produce è meno efficace nell’eliminare la dannosa amiloide-beta (una proteina appiccicosa che forma placche). Inoltre, interrompe l’elaborazione dei grassi e dell’energia nelle cellule cerebrali e promuove l’infiammazione, cambiamenti che possono gradualmente danneggiare i neuroni e rendere il cervello più vulnerabile al MA e alle demenze correlate. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi meccanismi e capire perché la variante ε3 aumenta il rischio di demenza più della variante ε2.

(*) Le sei combinazioni del gene APOE sono: ε2+ε2, ε2+ε3, ε2+ε4, ε3+ε3, ε3+ε4, ε4+ε4. Le varianti sono denominate APOE2, APOE3, APOE4 in relazione al tipo di proteina APOE.