Ricerche

Una rottura del metabolismo lipidico in queste cellule cerebrali promuove l'infiammazione e interferisce con l'attività dei neuroni, secondo un nuovo studio.

Ricercatori del MIT hanno generato neuroni che esprimono il gene apoE3, da cellule staminali pluripotenti indotte (i dendriti di tali neuroni sono in azzurro).

Uno dei tratti distintivi del morbo di Alzheimer (MA) è la riduzione dello 'sparo' di parte dei neuroni nel cervello, che contribuisce al declino cognitivo che subiscono i pazienti. Un nuovo studio del MIT mostra che un tipo di cellule chiamate microglia contribuisce a questo rallentamento dell'attività dei neuroni.

Lo studio ha scoperto che le microglia che esprimono il gene ApoE4, uno dei fattori di rischio genetico più forti del MA, non riescono a metabolizzare normalmente i lipidi. Ciò porta all'accumulo di un eccesso di lipidi che interferisce con la capacità dei neuroni vicini di comunicare tra loro.

“L'ApoE4 è un fattore importante di rischio genetico e molte persone ne sono portatori, quindi la speranza è che studiando l'ApoE4, avremo anche un quadro più ampio della patofisiologia fondamentale della malattia e quali processi cellulari fondamentali devono andare male per provocarla", afferma Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory del MIT e autrice senior dello studio.

I risultati suggeriscono che se i ricercatori potessero trovare un modo per ripristinare il metabolismo lipidico normale delle microglia, ciò potrebbe aiutare a trattare alcuni dei sintomi della malattia. Matheus Victor, postdottorato del MIT è il primo autore della ricerca, apparsa su Cell Stem Cell.

Sovraccarico lipidico

Circa il 14% della popolazione ha la variante ApoE4, rendendola la variante genetica più comune che è stata collegata al MA ad esordio tardivo, non-familiare. I portatori di una copia di ApoE4 hanno un rischio 3 volte più elevato di sviluppare il MA e le persone con due copie hanno un rischio più alto di 10 volte.

“Se guardi a questo in altro modo, se guardi all'intera popolazione del MA, circa il 50% dei componenti sono portatori di ApoE4. Quindi, è un rischio molto significativo, ma non sappiamo ancora perché questo allele ε4 dell'ApoE presenta un tale rischio", afferma la Tsai.

Il gene ApoE è disponibile anche in altre due forme, note come ApoE2, che è considerata protettiva dal MA e la forma più comune ApoE3, che è considerata neutrale. ApoE3 e ApoE4 differiscono per un solo aminoacido.

Per diversi anni, il laboratorio della Tsai ha studiato gli effetti dell'ApoE4 su vari tipi di cellule del cervello. Per fare ciò, i ricercatori usano cellule staminali pluripotenti indotte, derivate da donatori umani e le progettano per esprimere una versione specifica del gene ApoE. Queste cellule possono quindi essere stimolate a differenziarsi in cellule cerebrali, come neuroni, microglia e astrociti.

In uno studio del 2018, hanno dimostrato che l'ApoE4 induce i neuroni a produrre grandi quantità del peptide amiloide-beta 42, una molecola legata al MA che porta i neuroni a diventare iperattivi. Tale studio ha scoperto che l'ApoE4 danneggia anche le funzioni delle microglia e degli astrociti, portando all'accumulo di colesterolo, all'infiammazione e alla mancata eliminazione di peptidi amiloide-beta.

Uno studio successivo del 2021 ha mostrato che gli astrociti ApoE4 hanno compromissioni drammatiche nella capacità di elaborare vari lipidi, il che porta a un accumulo di molecole come trigliceridi e colesterolo. In quello studio, i ricercatori hanno anche dimostrato che il trattamento delle cellule di lievito progettate per esprimere ApoE4 con la colina, un integratore alimentare che è un blocco di costruzione dei fosfolipidi, potrebbe invertire molti degli effetti dannosi dell'ApoE4.

Nel nuovo studio, i ricercatori volevano capire come l'ApoE4 influisce sulle interazioni tra microglia e neuroni. Ricerche recenti hanno dimostrato che le microglia hanno un ruolo importante nel modulare l'attività dei neuroni, inclusa la capacità di comunicare all'interno di gruppi neurali. Le microglia frugano anche il cervello alla ricerca di segni di danno o agenti patogeni ed eliminano i detriti.

I ricercatori hanno scoperto che l'ApoE4 interrompe la capacità delle microglia di metabolizzare i lipidi e impedisce loro di rimuoverli dal loro ambiente. Ciò porta a un accumulo di molecole grasse, in particolare colesterolo, nell'ambiente. Queste molecole di grasso si legano a un tipo specifico di canale di potassio incorporato nelle membrane delle cellule neuroniche, che sopprime lo 'sparo' dei neuroni.

"Sappiamo che nelle fasi avanzate del MA c'è una ridotta eccitabilità dei neuroni, quindi potremmo imitarla con questo modello", afferma Victor.

I ricercatori hanno scoperto che l'accumulo di lipidi nelle microglia può anche portare a infiammazione, e si ritiene che questo tipo di infiammazione contribuisca alla progressione del MA.

Ripristinare la funzionalità

I ricercatori hanno anche dimostrato che potrebbero invertire gli effetti del sovraccarico lipidico trattando le microglia ApoE4 con un farmaco chiamato Triacsin C, che interferisce con la formazione di goccioline lipidiche. Quando le microglia ApoE4 sono state esposte a questo farmaco, i ricercatori hanno scoperto che si è ripristinata la comunicazione normale tra microglia e neuroni vicini.

"Possiamo invertire la soppressione dell'attività neuronale da parte delle microglia ApoE4, presumibilmente attraverso il ripristino dell'omeostasi lipidica, dove ora gli acidi grassi non si accumulano più fuori dalle cellule", afferma Victor.

Il Triacsin C può essere tossico per le cellule, quindi probabilmente non è adatto come farmaco per trattare il MA, ma i ricercatori sperano che altri approcci per ripristinare l'omeostasi lipidica possano aiutare a combattere la malattia. Nello studio ApoE4 del 2021, la Tsai ha dimostrato che la colina aiuta anche a ripristinare l'attività normale delle microglia.

"L'omeostasi lipidica è in realtà fondamentale per un certo numero di tipi di cellule nel cervello del MA, quindi non è un problema unico delle microglia", afferma Victor. “La domanda è: come si ripristina l'omeostasi lipidica su più tipi di cellule? Non è un compito facile, ma lo stiamo affrontando attraverso la colina, per esempio, che potrebbe essere un angolo davvero interessante".

I ricercatori stanno ora studiando ulteriormente come la microglia passano da uno stato sano a uno infiammatorio 'gravato-di-lipidi', nella speranza di scoprire i modi per bloccare quella transizione. In studi precedenti sui topi, hanno dimostrato che l'esposizione allo sfarfallio della luce LED a una frequenza specifica può aiutare a ringiovanire le microglia, stimolando le cellule a riprendere le loro funzioni normali.