La microscopia crioelettronica rivela che il canale CALHM1 umano ha un modello di assemblaggio di otto proteine, simile a quello presente nei polli. Da notare il numero di strutture colorate simili a braccia. Il punto al centro dell'immagine è Ruthenium Red, che i ricercatori chimici usano per bloccare il canale. Fonte: JL Syrjänen et al.
I nostri neuroni sono punteggiati da piccoli pori che lasciano transitare dentro e fuori le molecole essenziali. Le nostre cellule cerebrali hanno bisogno di questi canali per inviare i segnali che ci consentono di muoverci, pensare e percepire il mondo che ci circonda.
Ora, biologi strutturali del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) di New York hanno colto immagini mai viste prima di uno dei più grandi pori dei neuroni umani: la proteina 1 modulatrice dell'omeostasi del calcio (CALHM1, calcium homeostasis modulator protein 1).
Studi precedenti avevano dimostrato che le mutazioni nel gene CAHLM1 possono essere un fattore di rischio per il morbo di Alzheimer (MA). La nuova ricerca del CSHL rivela, per la prima volta, come funziona il canale nell'uomo e come può incepparsi.
Il professore di CSHL Hiro Furukawa e la postdottorato Johanna Syrjänen hanno studiato il CALHM1 per diversi anni. Sembra essere coinvolto in una vasta gamma di processi fisiologici. Nella nostra lingua, il CALHM1 ci aiuta a percepire il gusto come dolce, aspro o umami. Nel cervello, il CALHM1 può avere un ruolo nel controllo dell'accumulo di una proteina che forma le placche associate al MA.
Furukawa, Syrjänen e i loro colleghi hanno usato un metodo chiamato microscopia crioelettronica per generare immagini dettagliate e tridimensionali del canale CALHM1 umano. Le immagini mostrano che 8 copie della proteina CALHM1 si uniscono per formare il canale circolare. Ogni proteina ha un braccio flessibile che raggiunge il poro, e probabilmente controlla il modo in cui si apre e si chiude. La Syrjänen paragona le braccia ai "tentacoli di polpo".
Il team ha anche scoperto che le molecole di grassi chiamate fosfolipidi sono fondamentali per stabilizzare e regolare il canale in otto parti. Uova, cereali, carni magre e frutti di mare sono carichi di questi grassi importanti.
In più, il laboratorio di Furukawa ha dimostrato che una sostanza chimica che i ricercatori usano per bloccare il CALHM1 è alloggiata nel canale. Tale conoscenza potrebbe essere utile se un giorno i ricercatori si propongono di sviluppare un farmaco che punta il CALHM1. La Syrjänen dice:
"Se stai pensando, in seguito, 'possiamo controllare la percezione del gusto o influenzare questa proteina?', ora conosciamo uno dei luoghi in cui si può bloccare l'attività della proteina".
La Syrjänen osserva che il canale CALHM1 umano assomiglia molto alla versione che lei e Furukawa hanno studiato nei polli nel 2020. Determinare la struttura della proteina umana si è rivelato tecnicamente più impegnativo. Ma, i ricercatori sono d'accordo, è fondamentale per conoscere il ruolo del canale nella salute umana.
"Ci sono numerose domande senza risposta che circondano il CALHM1", afferma Furukawa. "Ad esempio, in che modo la molecola che trasporta l'energia (ATP), sfugge alle cellule tramite questo canale? E questo potrebbe scatenare la risposta infiammatoria del corpo? Il nostro gruppo di ricerca continuerà a studiare questa macchina molecolare vitale per comprendere meglio la funzionalità del canale CALHM1".
Fonte: Cold Spring Harbor Laboratory (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: JL Syrjänen, [+2], H Furukawa. Structure of human CALHM1 reveals key locations for channel regulation and blockade by ruthenium red. Nature Communications, 28 Jun 2023, DOI
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