Ricerche

Gli RNA brevi e tossici uccidono le cellule cerebrali e possono permettere all'Alzheimer di svilupparsi

Il morbo di Alzheimer (MA) provoca una perdita sostanziale di cellule cerebrali, ma non conosciamo con precisione gli eventi che causano la morte dei neuroni. Un nuovo studio eseguito alla Northwestern University di Evanston/Chicago mostra che l'interferenza dell'RNA può avere un ruolo chiave nel MA.

Gli scienziati hanno identificato per la prima volta brevi filamenti di RNA tossici che contribuiscono alla morte delle cellule cerebrali e al danno al DNA nel cervello di MA e in quello degli anziani. Brevi filamenti di RNA (acido ribonucleico) protettivi diminuiscono durante l'invecchiamento, secondo gli scienziati, il che può permettere l'insorgenza del MA.

Lo studio ha anche scoperto che gli individui più anziani con una capacità di memoria superiore (chiamati SuperAger) hanno maggiori quantità di fili di RNA corti protettivi nelle loro cellule cerebrali. I SuperAger sono individui over-80 con una capacità di memoria degli individui da 20 a 30 anni più giovani.

"Nessuno ha mai collegato l'attività dell'RNA al MA", ha dichiarato l'autore senior dello studio Marcus Peter, professore di metabolismo del cancro alla Northwestern University. "Abbiamo scoperto che nell'invecchiamento delle cellule cerebrali, l'equilibrio tra sRNA tossici e protettivi si sposta verso quelli tossici".

Rilevanza oltre il MA

La scoperta della Northwestern, pubblicata su Nature Communications, potrebbe avere rilevanza oltre il MA.

"I nostri dati forniscono una nuova spiegazione del perché, in quasi tutte le malattie neurodegenerative, gli individui colpiti hanno decenni di vita senza sintomi e quindi la malattia inizia a insorgere gradualmente mentre, invecchiando, le cellule perdono la protezione", ha detto Peter.

Nuovo percorso di trattamento

I risultati indicano anche un nuovo modo per trattare il MA e potenzialmente altre malattie neurodegenerative. Il MA è caratterizzato dalla presenza sempre maggiore di placche di amiloide-beta, di grovigli neurofibrillari tau, di cicatrici e morte cerebrale. Peter ha detto:

"L'investimento travolgente sui farmaci di MA si è concentrato su due meccanismi: ridurre il carico di placca amiloide nel cervello - che è il segno distintivo della diagnosi di MA e il 70-80% dello sforzo - e prevenire la fosforilazione di tau o grovigli. Tuttavia, i trattamenti volti a ridurre le placche amiloidi non hanno ancora portato a un trattamento efficace e ben tollerato.

"I nostri dati supportano l'idea che stabilizzare o aumentare la quantità di RNA corti protettivi nel cervello potrebbe essere un approccio completamente nuovo per fermare o ritardare il MA o la neurodegenerazione in generale".

Tali farmaci esistono, ha detto Peter, ma dovrebbero essere testati in modelli animali e migliorati. Il prossimo passo nella ricerca di Peter è determinare in diversi modelli animali e cellulari (così come nel cervello dei pazienti di MA) il contributo esatto degli sRNA tossici alla morte cellulare osservata nella malattia e selezionare i composti migliori che aumentano selettivamente il livello di sRNA protettivi o bloccano l'azione di quelli tossici.

Cosa sono gli RNA corti tossici e protettivi?

Tutte le nostre informazioni geniche sono conservate in forma di DNA nel nucleo di ogni cellula. Per trasformare queste informazioni geniche nei mattoni della vita, il DNA deve essere convertito in RNA che viene usato dai macchinari cellulari per produrre proteine. L'RNA è essenziale per la maggior parte delle funzioni biologiche.

Oltre a questo RNA a codifica lunga, c'è un gran numero di RNA brevi (sRNA), che non codificano le proteine, ma hanno altre funzioni cruciali nella cellula. Una classe di tali sRNA sopprime gli RNA codificanti lunghi attraverso un processo chiamato 'interferenza dell'RNA' che si traduce nel silenziamento delle proteine codificate dagli RNA lunghi.

Peter e colleghi hanno ora identificato sequenze molto brevi presenti in alcuni di questi sRNA che, se presenti, possono uccidere le cellule, bloccando la produzione di proteine richieste dalle cellule per sopravvivere, con conseguente morte cellulare. I loro dati suggeriscono che questi sRNA tossici sono coinvolti nella morte dei neuroni, contribuendo allo sviluppo del MA.

Gli sRNA tossici sono normalmente inibiti dagli sRNA protettivi. Un tipo di sRNA sono i microRNA, che pur avendo ruoli regolatori più importanti nelle cellule, sono anche le principali specie di sRNA protettivi. Equivalgono a guardie che impediscono agli sRNA tossici di entrare nel macchinario cellulare, attuando le interferenze dell'RNA. Ma il numero delle guardie diminuisce con l'invecchiamento, consentendo così agli sRNA tossici di danneggiare le cellule.

Risultati principali dello studio

• La quantità di sRNA protettivi è ridotta nel cervello che invecchia.
• L'aggiunta di microRNA protettivi preserva parzialmente le cellule cerebrali progettate per produrre sRNA meno protettivi dalla morte provocata dai frammenti di amiloide-beta (che innescano il MA).
• Migliorare l'attività della proteina che aumenta la quantità di microRNA protettivi inibisce parzialmente la morte cellulare delle cellule cerebrali indotte dai frammenti di amiloide-beta e blocca completamente il danno al DNA (osservato anche nei pazienti di MA).

Come è stato realizzato lo studio:

Gli scienziati hanno analizzato:

• il cervello di topi modello di MA,
• il cervello di topi giovani e vecchi,
• neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti di individui normali (giovani e anziani) e di pazienti di MA,
• il cervello di un gruppo di persone over-80 con memoria equivalente a individui dai 50 ai 60 anni;
• diverse linee cellulari simili a neuroni derivate dal cervello umano, trattate con frammenti di amiloide-beta, uno scatenante di MA.