Un team di ricerca della University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS) guidato da Sue Griffin PhD ha scoperto un nuovo farmaco potenziale per prevenire il morbo di Alzheimer (MA) nelle persone con il cosiddetto gene di MA. I risultati sono stati pubblicati su Coomunications Biology e includono scoperte di un obiettivo puntabile da farmaci e un medicinale candidato, realizzato da Meenakshisundaram Balasubramaniam PhD, il primo autore dello studio.
Si stima che il 50-65% delle persone con MA abbia ereditato il gene del MA, l'apolipoproteina E4 (ApoEε4), da uno o entrambi i genitori. Circa il 25% delle persone ha una copia di ApoEε4 e ha il triplo delle probabilità di sviluppare la malattia. Quelli con due copie (una da ciascun genitore) rappresentano il 2-3% della popolazione e hanno 12-15 volte più probabilità di sviluppare il MA.
La Griffin ha detto che il suo team sembra essere il primo per nuove scoperte legate ai farmaci proprio come lo è stato nel 2018 a mostrare che l'ApoEε4 impedisce alle cellule cerebrali di smaltire i prodotti di scarto, processo definito 'autofagia lisosomiale'. Tale interruzione dell'autofagia in coloro che ereditano l'ApoEε4 è responsabile della formazione di placche e grovigli nel cervello che sono segni distintivi del MA. Quella scoperta rivoluzionaria era stata pubblicata su Alzheimer’s and Dementia.
"La serie di scoperte relative all'ApoEε4 e il suo ruolo dannoso nella patogenesi di MA sono quelle di maggiore impatto nei miei 50 anni di ricercatrice", ha affermato la Griffin, pioniera nello studio della neuroinfiammazione e cofondatrice del Journal of Neuroinfiammation, gestito all'UAMS. "Nessun altro team di ricerca ha trovato un farmaco potenziale che blocca specificamente gli effetti dannosi dell'ApoEε4 ereditato".
La Griffin è docente di ricerca geriatrica nella facoltà di medicina, direttrice di ricerca dell'Institute on Aging, prof.ssa nei dipartimenti di neurobiologia e scienze dello sviluppo, medicina interna e psichiatria. Ha ricevuto il Lifetime Achievement Award dell'Alzheimer's Association ed è nella Hall of Fame delle donne dell'Arkansas.
La maggior parte della ricerca di MA a livello nazionale si è concentrata su trattamenti che possono eliminare le placche e i grovigli del cervello associati alla malattia, ma quell'approccio ha prodotto risultati poco significativi. La Griffin osserva che le persone con sintomi lievi di MA hanno già perso circa la metà o più dei neuroni responsabili della memoria e del ragionamento, il che ha portato la sua attenzione sulla prevenzione.
Il team della Griffin condurrà ricerche precliniche su larga scala sul farmaco candidato (CBA2), nonché test di altri farmaci sperimentali.
"La nostra speranza è che le persone che hanno una o due copie di ApoEε4 un giorno prendano regolarmente il farmaco per tutta la vita e riducano significativamente il rischio di sviluppare il MA", ha detto la Griffin.
Balasubramaniam ha affermato che la UAMS ha ricostruito la prima struttura a lunghezza intera conosciuta della proteina ApoEε4 nel 2017, usando la bioinformatica e tecniche di modellazione computazionale. Questo lavoro fondamentale ha portato alla scoperta del sito puntabile da farmaci della proteina ApoEε4, l'ApoE4.(ApoEε4 si riferisce al gene e ApoE4, senza il simbolo epsilon e senza corsivo, è la proteina).
Le abilità e la curiosità uniche di Balasubramaniam, ha detto la Griffin, sono state il catalizzatore delle scoperte.
"Non conosco nessun altro al mondo, se non il dott. Balasubramaniam, che può fare il lavoro che c'è in questo studio", ha detto Griffin dell'assistente professore del dipartimento di geriatria.
Mentre la maggior parte delle istituzioni continua a selezionare manualmente i composti farmacologici, lavoro che può richiedere anni, Balasubramaniam supervisiona una suite di biologia computazionale con server GPU ad alte prestazioni che ha usato per filtrare circa 800.000 composti in due giorni.
I suoi risultati simulati al computer sulle azioni farmacologiche che puntano l'ApoE4 sono state validate in vari sistemi modello in vitro e in vivo.
Fonte: University of Arkansas for Medical Sciences via Newswise (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: M Balasubramaniam, [+9], WST Griffin. Rescue of ApoE4-related lysosomal autophagic failure in Alzheimer’s disease by targeted small molecules. Commun Biol, 2024, DOI
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