Ricerche

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Ogni anno, circa 2,5 milioni di persone soffrono di lesioni cerebrali traumatiche (TBI), che spesso aumentano il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer (MA) più avanti nella vita. Dei ricercatori guidati dalla Ohio State University hanno usato topi modello e tessuto cerebrale post mortem per studiare le basi molecolari che possono aumentare il rischio di MA dopo una TBI.

“A causa della prevalenza sia di TBI che di MA negli umani, è vitale capire il meccanismo molecolare che sottende la transizione da TBI a MA, e sviluppare in futuro terapie che riducono questo rischio”, ha dichiarato l'autore senior dello studio Hongjun 'Harry' Fu PhD, assistente professore di neuroscienze della Ohio State.

Con lo studio pubblicato su Acta Neuropatologica, i ricercatori hanno scoperto che la TBI aumenta la tau iperfosforilata, l'astrogliosi e la microgliosi, la disfunzione sinaptica e il deterioramento cognitivo legato allo sviluppo del MA. Inoltre, hanno scoperto che la sotto-regolazione di BAG3, una proteina coinvolta nell'eliminazione delle proteine ​​attraverso il percorso autofagia-lisosoma, contribuisce all'accumulo di tau iperfosforilata nei neuroni e negli oligodendrociti dopo la TBI, nei topi modello e nel tessuto cerebrale post-mortem con una storia di TBI.

Usando una approccio basato su AAV (=Virus Adeno-Associato) per sovra-esprimere BAG3 nei neuroni, hanno scoperto che la sovra-espressione di BAG3 migliora l'iperfosforilazione di tau, la disfunzione sinaptica e i deficit cognitivi, probabilmente attraverso il miglioramento della via autofagia-lisosoma.

"Sulla base delle nostre scoperte, riteniamo che puntare la BAG3 neuronale possa essere una strategia terapeutica per prevenire o ridurre la patologia di tipo MA", ha affermato il primo autore dello studio Nicholas Sweeney, assistente di ricerca sulle neuroscienze della Ohio State.

Questo lavoro si basa su precedenti ricerche del team che avevano identificato la BAG3 come un gene centrale che controlla l'omeostasi della tau, nel tessuto post-mortem umano sano. Pertanto, la BAG3 può essere un fattore che contribuisce alla vulnerabilità cellulare e regionale alla patologia tau nel MA, ha affermato la prima coautrice Tae Yeon Kim, dottoranda del programma di scienze biomediche della Ohio State.

"Dato che le ricerche precedenti su tessuto umano e topi modello hanno mostrato che la patologia tau aumenta dopo una TBI, ci siamo chiesti se la BAG3 potesse essere un fattore che contribuisce all'accumulo di tau dopo la TBI", ha detto Fu. "In effetti, abbiamo scoperto che la disfunzione di BAG3 contribuisce alla rottura dei meccanismi di eliminazione delle proteine, ​che si traduce nell'accumulo di tau nei topi modello e nel tessuto post mortem umano con TBI e MA".

La ricerca futura cercherà di convalidare la relazione tra TBI, BAG3, patologia tau, gliosi e neurodegenerazione usando un nuovo modello di TBI chiamato Closed Head Induced Model of Engineered Rotational Acceleration (CHIMERA), che imita le condizioni TBI più comuni nell'uomo, ha affermato Fu.

"Studi futuri ci consentiranno di comprendere ulteriormente come TBI e MA sono biologicamente legati e sviluppare nuove terapie che possono ridurre il rischio di sviluppare il MA dopo una TBI", ha affermato Fu.