Ricerche

Secondo la ricerca, il polifosfato molecolare (rosso) potrebbe essere la cosiddetta 'densità misteriosa' all'interno delle fibrille (blu), associate alle neurodegenerazioni. (Fonte: P Mahadevan e B Sahoo, CC-BY 4.0)

Una ricerca guidata dall'Università del Michigan ha fornito prove convincenti che potrebbero risolvere un mistero fondamentale nella composizione delle fibrille che hanno un ruolo nel morbo di Alzheimer (MA), nel Parkinson e in altre malattie neurodegenerative.

"Vediamo da tanto tempo che i pazienti hanno queste strutture di fibrilla nel loro cervello", ha affermato Ursula Jakob, autrice senior del nuovo studio. “Ma le domande sono cosa fanno queste fibrille? Qual è il loro ruolo nella malattia? E, soprattutto, possiamo fare qualcosa per sbarazzarci di loro se sono responsabili di queste malattie devastanti?

"Sebbene la nuova scoperta non risponda esplicitamente a queste domande, può fornire un pezzo mancante del puzzle per i ricercatori che stanno cercando di capire come funzionano queste malattie a livello molecolare. Ed è chiaro che è necessaria questa comprensione più profonda, data la mancanza di opzioni terapeutiche per il MA".

La FDA ha approvato tre nuovi farmaci per il MA dal 2021, ma c'era stato un periodo di 17 anni senza nuove approvazioni nonostante centinaia di studi clinici (anche adesso, ci sono più di 100 farmaci sperimentali).

"Dati tutti questi studi clinici senza successo, devono mancarci ancora alcuni importanti pezzi di questo puzzle", ha affermato la Jakob, prof.ssa nel dipartimento U-M di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo. "Quindi la ricerca fondamentale che noi e molti altri in tutto il mondo stiamo facendo è estremamente necessaria se mai vogliamo trattare, non parliamo di eliminare, queste terribili malattie".

Densità misteriosa

I ricercatori sanno da tempo che le fibrille - minuscoli viticci assemblati da blocchi invisibilmente piccoli di proteine ​​amiloidi - sono collegate a una serie di malattie neurodegenerative. Ma sono rimaste importanti domande su come si accumulano nel corpo queste strutture e come influenzano la progressione di questi disturbi.

La nostra comprensione delle fibrille non può che aumentare visto che gli scienziati introducono nuovi strumenti e metodi per sondare le strutture più dettagliatamente. Una di queste innovazioni è conosciuta come microscopia elettronica criogenica (Cryo-EM). "Questa è una tecnica molto sofisticata", ha detto la Jakob. "Con essa puoi vedere come appaiono queste fibrille in dettaglio".

Nel 2020, un team internazionale guidato da ricercatori di Cambridge, usando la Cryo-EM, ha scoperto una massa misteriosa all'interno delle fibrille recuperate da pazienti con una malattia neurodegenerativa chiamata 'atrofia multi-sistemica'. Sebbene i ricercatori abbiano potuto caratterizzare le fibrille fino alle singole unità di aminoacidi che accumulano la più grande struttura proteica, è rimasto un materiale sconosciuto che scorreva lungo la lunghezza delle fibrille.

"Era proprio nel mezzo della fibrilla e non avevano idea di cosa fosse", ha detto la Jakob. "L'hanno chiamata 'densità misteriosa' ".

Ora, la Jakob e i suoi colleghi hanno dimostrato, con una pubblicazione su PLOS Biology, che un polimero biologico onnipresente chiamato polifosfato potrebbe essere quella densità misteriosa.

Nuova scienza, molecola antica

Il polifosfato è una molecola che si trova oggi in ogni cosa vivente ed è stata usata dagli organismi durante tutta l'evoluzione, ha detto la Jakob. Si pensa anche che abbia legami con diverse condizioni neurodegenerative grazie agli esperimenti di laboratorio condotti dalla Jakob e altri scienziati.

Ad esempio, il suo team ha mostrato che il polifosfato aiuta a stabilizzare le fibrille e riduce il loro potenziale distruttivo contro i neuroni coltivati ​​in laboratorio. Altri ricercatori hanno dimostrato che la quantità di polifosfato nel cervello di ratto diminuisce con l'età. Questi risultati implicano che il polifosfato potrebbe essere importante per proteggere gli umani dalle malattie neurodegenerative. Tuttavia, agli scienziati mancavano prove dirette di questa importanza.

"Puoi fare molte cose nei tubi di prova", ha detto Jakob. "La domanda è se sono davvero rilevanti nel corpo umano".

Il cervello umano, tuttavia, è un ambiente incredibilmente complesso e i ricercatori devono ancora progettare un esperimento che possa chiarire definitivamente il ruolo del polifosfato. Ma, grazie a ricerche precedenti, gli scienziati avevano precise strutture 3D di vere fibrille dagli umani. Creando modelli al computer di quelle strutture, la Jakob e il suo team hanno potuto eseguire simulazioni per capire come il polifosfato può interagire con una fibrilla.

Hanno scoperto che si adatta molto bene alla densità misteriosa. Quindi hanno fatto un passo avanti e hanno modificato la struttura della fibrilla, cambiando gli aminoacidi che delimitavano la densità misteriosa. Quando hanno testato queste varianti di fibrilla, hanno scoperto che il polifosfato non era più associato ad esse e non proteggeva più i neuroni dalla tossicità delle fibrille.

"Poiché non siamo in grado di estrarre il polifosfato da fibrille di un paziente - non è tecnicamente possibile - non possiamo dire con certezza che sia davvero la densità misteriosa", ha detto la Jakob. "Quello che possiamo dire è che abbiamo ottime prove che la densità misteriosa si adatta al polifosfato".

Il lavoro porta all'ipotesi che trovare un modo per mantenere livelli adeguati di polifosfato nel cervello potrebbe rallentare il progresso della malattia neurodegenerativa. Ma dimostrarlo richiederà comunque grandi investimenti di tempo e denaro, ha detto la Jakob, e probabilmente ci saranno nuovi misteri da risolvere nel percorso:

“Direi che siamo ancora in una fase molto preliminare. È solo di recente che è diventato chiaro che ci sono ulteriori componenti in queste fibrille. Questi componenti possono avere un ruolo enorme oppure nessun ruolo. Ma solo se mettiamo giù i pezzi del puzzle, possiamo sperare di combattere con successo queste malattie estremamente devastanti".