Ricerche

In un nuovo studio, le cellule immunitarie del cervello eliminavano le placche e ripristinavano un ambiente cerebrale più sano nel cervello immunizzato dei pazienti.

Da più di trent'anni gli scienziati stanno facendo a gara per fermare il morbo di Alzheimer (MA) rimuovendo le placche di amiloide-beta (Aβ), ciuffi appiccicosi di proteine ​​tossiche che si accumulano nel cervello. Ora, un nuovo studio eseguito alla Northwestern University di Evanston/Chicago suggerisce un'alternativa promettente: enfatizzare le cellule immunitarie del cervello per liberarsi di queste placche in modo più efficace.

I risultati, pubblicati su Nature Medicine, potrebbero rimodellare il futuro dei trattamenti di MA, spostando l'attenzione dalla semplice rimozione di placche alla sfruttamento delle difese naturali del cervello. Tentativi precedenti di un vaccino per il MA sono falliti quando la risposta del sistema immunitario ha causato un pericoloso gonfiore del cervello. Anche i trattamenti attuali con anticorpi approvati dalla FDA rimangono controversi, offrendo solo modesti benefici con potenziali effetti collaterali e alti costi.

"Penso che tutti siano d'accordo sul fatto che, sebbene questi farmaci stiano diventando più efficaci, alla fine non curano i pazienti con MA", ha affermato l'autore senior David Gate, assistente professore di neurologia allla Northwestern University e direttore del Centro Ricerca sulla Neurogenomica. "Questi farmaci stimolano le cellule immunitarie del cervello a rimuovere l'Aβ, ma riteniamo che i dati nella nostra pubblicazione possano essere utilizzati per far funzionare ancora meglio questi farmaci".

Lo studio è il primo a usare una tecnica all'avanguardia chiamata 'trascrittomica spaziale' negli esperimenti clinici su cervelli umani con MA. La tecnica consente agli scienziati di individuare la posizione spaziale specifica dell'attività genica all'interno di un campione di tessuto.

Analizzando il tessuto cerebrale donato da persone decedute con MA che avevano ricevuto l'immunizzazione dell'Aβ e confrontandolo con coloro che non lo hanno fatto, gli scienziati hanno scoperto che, quando questi trattamenti funzionano, le cellule immunitarie del cervello (chiamate microglia) non si limitano ad eliminare le placche, aiutano anche a ripristinare un ambiente cerebrale più sano.

Ma non tutte le microglia sono create uguali. Alcune sono abbastanza efficaci nel rimuovere le placche, mentre altre fanno fatica, secondo lo studio. Inoltre, le microglia nei cervelli trattati adottano stati distinti a seconda della regione del cervello e del tipo di immunizzazione. Infine, alcuni geni, come TREM2 e APOE, sono più attivi nelle microglia in risposta al trattamento, aiutando queste cellule a rimuovere le placche Aβ, secondo i risultati.

"Una vecchia domanda nel campo delle terapie di MA è: se convincessimo queste cellule immunitarie a rimuovere l'amiloide, resteranno sempre in quella modalità di rimozione amiloide?", ha detto Gate. "La risposta che abbiamo trovato è no, possono rimuovere l'amiloide e quindi tornare a fare il loro buon lavoro e sembra che aiutino il cervello a guarire".

Fermare la caduta 'effetto domino' del MA

L'ipotesi cascata amiloide, la teoria prevalente dello sviluppo del MA, può essere paragonata a una fila di domino. Se le placche amiloidi potessero essere eliminate dal cervello prima di innescare la formazione della patologia tau - il fattore chiave del declino cognitivo nei pazienti di MA - la cascata sarebbe interrotta prima che possa partire, prevenendo ulteriori danni. Gate spiega:

"L'idea è che nelle persone che hanno già la malattia, sì, forse si può rimuovere l'amiloide, ma se la diffusione di tau è già in atto, si combatte una battaglia in salita. Ma forse, se tratti le persone così presto che non hanno ancora una patologia tau, puoi impedire che si verifichi l'effetto domino.

"Il nostro studio è il primo a identificare i meccanismi nelle microglia, le cellule immunitarie del cervello, che aiutano a limitare la diffusione dell'amiloide in alcune regioni cerebrali a seguito del trattamento con farmaci che puntano l'amiloide.

"Se potessimo definire i meccanismi associati all'eliminazione della patologia e trovare la composizione genetica di cellule immunitarie che sono associate a persone che stanno davvero rispondendo bene al farmaco, allora forse un giorno potremmo eludere l'intero processo farmacologico e semplicemente colpire queste cellule specifiche".

Attualmente, non esiste un modo per puntare queste cellule immunitarie, ha detto Gate, ma i metodi per puntare le cellule del cervello stanno migliorando di anno in anno.

Come è stato condotto lo studio

Lo studio includeva 6 cervelli di controllo che non avevano malattie neurologiche, 6 cervelli con MA che non erano stati trattati con farmaci immunizzanti, e 13 cervelli che erano stati vaccinati con Aβ. Di questi 13, sette avevano alti livelli di eliminazione della placca amiloide mentre gli altri sei avevano una quantità limitata di eliminazione. Gli scienziati hanno quindi confrontato le cellule immunitarie nel cervello di questi due gruppi.

"Il nostro studio è altamente innovativo perché abbiamo avuto la rara opportunità di analizzare una delle più grandi coorti cerebrali post mortem dei pazienti di MA trattati con farmaci anti-Aβ, simili a quelli ora approvati dalla FDA per il MA", ha dichiarato la prima autrice Lynn Van Olst. "Questo ci ha permesso di studiare i meccanismi cerebrali che determinano il motivo per cui alcuni individui rispondono bene a questi trattamenti ed eliminano l'Aβ tossica, mentre altri no. Abbiamo scoperto che le cellule immunitarie cerebrali hanno un ruolo cruciale in questo processo e abbiamo identificato i fattori genetici molecolari che guidano queste differenze".