Ricerche

Un nuovo studio identifica i fattori molecolari che promuovono la malattia dei piccoli vasi e un farmaco attivo in grado di ripristinare le funzioni vascolari compromesse.

I ricercatori dell’ospedale universitatio della LMU di Monaco (Germania) hanno scoperto come nasce la malattia dei piccoli vasi sanguigni (microangiopatia) nel cervello. La malattia dei piccoli vasi cerebrali può portare a conseguenze diffuse come alterazione del flusso sanguigno, emorragie e ictus spesso gravi; è anche considerata una delle cause principali di demenza. Le scoperte degli scienziati sono pubblicati su Nature Neuroscience.

Considerata la frequenza di questa condizione grave e potenzialmente pericolosa per la vita – gli ictus, ad esempio, sono la causa più comune di disabilità a lungo termine e la seconda causa di morte – secondo il professor Martin Dichgans, direttore dell’Istituto per la ricerca sull’ictus e la demenza all’Ospedale universitario della LMU, è notevole “che la medicina finora abbia scoperto relativamente poco sui meccanismi cellulari e molecolari alla base dello sviluppo della malattia dei piccoli vasi cerebrali”.

Da un lato è quasi impossibile studiare direttamente i minuscoli vasi del cervello umano. D’altro canto, esistono pochissimi modelli sperimentali idonei che consentano ai ricercatori di indagare cosa accade esattamente a livello cellulare o molecolare nella malattia dei piccoli vasi, sia in vitro che negli organismi viventi.

Possibili terapie per percorsi di segnalazione interrotti

Negli ultimi anni, tuttavia, il gruppo di ricerca di Monaco ha modificato geneticamente dei topi in modo che solo le loro cellule endoteliali non abbiano la capacità di produrre determinate proteine. Le cellule endoteliali formano il rivestimento più interno dei vasi sanguigni, dove scorre il sangue, e sono il sito in cui spesso inizia la malattia.

Spegnendo selettivamente il gene Foxf2 – in precedenza identificato dai ricercatori come gene del rischio di ictus – queste cellule mancano della proteina corrispondente, portando a una compromissione della funzione dei piccoli vasi cerebrali, in particolare alla rottura della barriera emato-encefalica, che protegge il cervello da influenze dannose. “Ciò significa”, spiega Dichgans, “che l’assenza di Foxf2 è senza dubbio una delle cause fondamentali della malattia dei piccoli vasi cerebrali”.

Il Foxf2 è un fattore di trascrizione che attiva molti altri geni, incluso, come hanno scoperto i ricercatori di Monaco, il gene Tie2 e i suoi componenti a valle nella cosiddetta via di segnalazione Tie. Nelle cellule endoteliali, l’attivazione del gene Tie2 e il corretto funzionamento della via Tie2 sono cruciali per mantenere la salute vascolare. Senza Tie2, ad esempio, aumenta il rischio di reazioni infiammatorie nelle cellule endoteliali dei vasi più grandi, che a loro volta favoriscono l’aterosclerosi e aumentano il rischio di ictus e demenza. "Abbiamo verificato i nostri risultati a più livelli molecolari", afferma Dichgans, "e sono stati confermati anche in esperimenti con cellule umane" in collaborazione con il professor Dominik Paquet, coautore senior dello studio.

Infine, ma non meno importante, i ricercatori hanno testato una terapia che punta la compromissione della funzione dei piccoli vasi cerebrali sulla base delle loro nuove conoscenze. Il farmaco candidato AKB-9778 attiva specificamente Tie2. "Attraverso il trattamento, non solo siamo riusciti a normalizzare la via di segnalazione Tie2, ma anche a ripristinare la funzione vascolare compromessa", afferma il neurologo della LMU. Questa terapia potrebbe potenzialmente anche ridurre il rischio di ictus e demenza.

"Mi sarebbe piaciuto annunciare che stiamo già preparando uno studio clinico per testare questo composto sui pazienti", aggiunge Dichgans. "Tuttavia, al momento non è facile accedere alla sostanza, poiché è in fase di valutazione in studi clinici per altre condizioni". Il team è ora alla ricerca di composti correlati che potrebbero essere sviluppati per test clinici nella malattia dei piccoli vasi.