Ricerche

L'Alzheimer è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce soprattutto gli anziani con differenze tra i generi (le donne sono più a rischio) di origine sconosciuta. Le proteine ​​morfogenetiche ossee, importanti nella neurogenesi (formazione di nuovi neuroni) adulta, hanno un ruolo ignoto nella malattia.

Infografica studio Su et al / Biol Sex Differ

Il morbo di Alzheimer (MA) è una delle principali cause di demenza, caratterizzato da neurodegenerazione progressiva, che inizia in genere dopo o intorno ai 65 anni. Si prevede che la sua incidenza globale aumenterà nei prossimi decenni, ponendo sfide significative ai sistemi sanitari pubblici, alle famiglie, ai caregiver e alle strutture socioeconomiche. Attualmente non esiste una cura. Sebbene l’età sia il principale fattore di rischio, studi mostrano che più donne che uomini soffrono di MA, soprattutto gli over-85. Tuttavia, sono poco conosciuti i meccanismi biologici alla base di queste differenze basate sul sesso.

I pazienti con MA mostrano una neurogenesi compromessa. Prove recenti suggeriscono che nel cervello di pazienti con MA e di topi modello di MA sono presenti livelli aumentati di proteine ​​morfogenetiche ossee (BMP), come la BMP6, collegati a questa neurogenesi compromessa. Le BMP sono essenziali per modellare, sviluppare e far funzionare il sistema nervoso centrale. Nonostante le prove crescenti del coinvolgimento delle BMP, rimane poco chiaro come esattamente la segnalazione delle BMP influenza il MA.

Per colmare queste lacune, un gruppo di ricerca guidato da Xingyu Su, dottoranda dell'Università Waseda (Giappone), ha studiato il ruolo della segnalazione BMP nel deterioramento neurogenico e le differenze di genere in topi modello di MA. Il team comprendeva la dott.ssa Rina Takayanagi, il dott. Hiroki Maeda e il dott. Toshio Ohshima dell'Università Waseda, insieme al dott. Takaomi C. Saido del RIKEN Center for Brain Science, in Giappone. Lo studio è stato pubblicato su Biology of Sex Differences.

"Il MA colpisce in modo sproporzionato le donne, che subiscono anche un declino cognitivo più grave rispetto agli uomini. Volevamo indagare cosa determina queste differenze. Da un punto di vista scientifico, chiarire il ruolo esatto della segnalazione BMP è importante per identificare nuovi bersagli terapeutici. Pertanto, le motivazione alla base del nostro studio erano sia scientifiche che sociali", afferma la Su.

I ricercatori hanno creato due tipi di topi MA: topi transgenici ^NL-G-Fdella proteina precursore dell'amiloide (APP) di 6 mesi, portatori della sequenza umanizzata dell'amiloide-β (Aβ) con tre mutazioni MA e topi C57BL/6J normali (WT, wild-type) abbinati per età e sesso. L'espressione di BMP nell'ippocampo è stata valutata mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale, mentre la proliferazione delle cellule staminali neurali è stata studiata mediante colorazione con immunofluorescenza.

Sia i topi APP^NL-G-F che i topi che hanno ricevuto iniezioni di Aβ hanno mostrato una neurogenesi compromessa nel cervello. Inoltre, in entrambi i modelli di topo, l'espressione di BMP4, BMP6 e BMP7 era significativamente superiore rispetto ai controlli WT. In particolare, chiare differenze basate sul sesso sono state riscontrate solo nei topi APP^NL-G-F, con topi femmine che mostravano un deterioramento più grave della neurogenesi e un'espressione di BMP più elevata rispetto ai maschi. Questi risultati indicano che l'attivazione della segnalazione BMP potrebbe essere collegata a una neurogenesi compromessa nel MA.

Per studiare ulteriormente la relazione tra la segnalazione delle BMP e la neurogenesi compromessa, i ricercatori hanno trattato topi femmine APP^NL-G-F con un inibitore farmacologico delle BMP. Il trattamento ha efficacemente alleviato il deterioramento neurogenico in questi topi e ha persino ripristinato la neurogenesi a livelli paragonabili a quelli dei topi di controllo WT.

I ricercatori hanno anche condotto esperimenti in vitro con cellule Neuro2a per comprendere l'origine delle differenze di genere osservate. Neuro2a è una linea cellulare di neuroblasti di topo che può differenziarsi in cellule simili ai neuroni ed è nota per esprimere i recettori degli estrogeni. È interessante notare che il team ha scoperto che la stimolazione di queste cellule con estrogeni aumentava notevolmente i livelli di BMP6, fornendo un collegamento meccanicistico che potrebbe spiegare le differenze sessuali nel MA.

"Il nostro studio fornisce nuove informazioni sul ruolo dell'attivazione della segnalazione BMP nella neurogenesi compromessa nel MA, che guiderà la futura ricerca traslazionale. In definitiva, questa conoscenza può portare allo sviluppo di nuove strategie di intervento, riducendo gli oneri clinici e assistenziali associati al MA", conclude la Su.