Ricerche

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Ricercatori guidati da Min Zhang e Dabao Zhang dell'Università della California di Irvine hanno creato le mappe più dettagliate ottenute fino ad oggi che mostrano come i geni si regolano causalmente a vicenda nei diversi tipi di cellule cerebrali colpite dal morbo di Alzheimer (MA).

Usando il loro nuovo quadro di apprendimento automatico (SIGNET), che svela relazioni causa-effetto piuttosto che semplici correlazioni genetiche, hanno scoperto percorsi biologici chiave che potrebbero portare alla perdita di memoria e alla degenerazione del cervello. Lo studio, pubblicato su Alzheimer’s & Dementia, identifica anche nuovi geni che potrebbero diventare bersagli per trattamenti futuri.

Si prevede che il MA, la principale causa di demenza, colpirà quasi 14 milioni di americani entro il 2060. Gli scienziati hanno già scoperto molti geni collegati alla malattia, come APOE e APP, ma non hanno ancora compreso appieno come questi geni interrompano la funzione cerebrale sana.

"Tipi diversi di cellule cerebrali hanno ruoli distinti nel MA, ma il modo in cui interagiscono a livello molecolare era ancora poco chiaro", ha affermato Min Zhang, coautrice senior, prof.ssa di epidemiologia e biostatistica. "Il nostro lavoro fornisce mappe specifiche per tipo cellulare della regolazione genetica nel cervello del MA, spostando il campo dall'osservazione delle correlazioni alla scoperta dei meccanismi causali che guidano attivamente la progressione della malattia".

Per creare queste mappe, il team ha analizzato i dati molecolari di singole cellule provenienti da campioni del cervello di 272 partecipanti a studi sulla memoria a lungo termine e sull’invecchiamento (Religious Orders Study e Rush Memory and Aging Project). Hanno quindi sviluppato SIGNET, un metodo di calcolo scalabile e ad alte prestazioni che integra i dati di sequenziamento dell'RNA di singole cellule e di sequenziamento dell'intero genoma e rivela le relazioni di causa-effetto tra tutti i geni.

I ricercatori hanno identificato le reti di regolazione causali dei geni per i 6 tipi principali di cellule cerebrali. Ciò ha permesso loro di determinare quali geni probabilmente controllano altri geni, cosa che gli strumenti tradizionali basati sulla correlazione non possono fare in modo affidabile.

"La maggior parte degli strumenti di mappatura genetica possono mostrare quali geni si muovono insieme, ma non possono dire quali geni stanno effettivamente guidando i cambiamenti", ha detto Dabao Zhang, coautore senior e professore di epidemiologia e biostatistica. "Alcuni metodi fanno anche ipotesi non realistiche, come ignorare i circuiti di reazione tra i geni. Il nostro approccio sfrutta le informazioni codificate nel DNA per consentire di identificare vere relazioni di causa-effetto tra i geni nel cervello".

Gli scienziati hanno scoperto che le alterazioni genetiche più drastiche nel MA si verificano nei neuroni eccitatori, le cellule nervose che inviano segnali di attivazione: analisi di quasi 6.000 interazioni causa-effetto indicano che queste cellule subiscono un ampio ricablaggio man mano che la malattia progredisce. Hanno inoltre individuato centinaia di 'geni hub' (centro, snodo, fulcro) che agiscono come centri importanti di controllo, influenzando molti altri geni e probabilmente svolgendo un ruolo chiave nel determinare cambiamenti dannosi.

Questi potrebbero diventare nuovi bersagli per la diagnosi precoce e l’intervento terapeutico. Inoltre, il team ha scoperto nuovi ruoli regolatori per geni ben noti come APP, che controlla con forza altri geni nei neuroni inibitori. E, importante, i ricercatori hanno confermato questi risultati su una serie indipendente di campioni di cervello umano, rafforzando la fiducia che queste relazioni gene-gene riflettano i reali meccanismi biologici coinvolti nel MA. SIGNET può aiutare a studiare molte altre malattie complesse, tra cui il cancro, i disturbi autoimmuni e le condizioni di salute mentale.