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Forma a globulo che adottano gli aggregati iniziali di amiloide-beta (Foto: A. Arcella - IRB Barcellona)Scientific Reports, una rivista di Nature, ha recentemente pubblicato delle scoperte che contrastano gli studi fatti finora sugli aggregati iniziali formati dall'amiloide-beta, una proteina strettamente associata all'insorgenza e allo sviluppo dell'Alzheimer.

Lo studio, guidato da Natàlia Carulla, specialista in chimica biomedica all'Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB Barcellona), si è concentrato sul numero di molecole e sulla forma che assume questa proteina quando comincia a aggregarsi, un processo che porta alle cosiddette «fibrille Abeta», i principali componenti delle placche presenti nel cervello di coloro che soffrono di Alzheimer.

"La conoscenza completa del numero di unità e della conformazione dell'Abeta nelle fasi iniziali dell'aggregazione è fondamentale per progettare farmaci in grado di romperla o di impedirne la formazione", spiega Natàlia Carulla.

Il team dell'IRB Barcellona ha studiato l'aggregazione di due delle varianti più comuni di Abeta, cioè Abeta 40 e Abeta 42, che hanno rispettivamente 40 e 42 aminoacidi, e quest'ultima è la variante legata più strettamente all'Alzheimer.

La letteratura riporta che mentre l'Abeta 40 si auto-aggrega formando sequenze di dimeri (due unità), trimeri (tre unità) e tetrameri (quattro unità), l'Abeta 42 si auto-aggrega formando pentameri (cinque unità) e esameri (sei unità). Questi risultati sono stati citati migliaia di volte e di conseguenza numerosi studi si sono basati su questa premessa.

Tuttavia, i ricercatori dell'IRB Barcellona, Rosa Pujol-Pina e Sílvia Vilaprinyó-Pascual, i due primi autori dello studio, hanno osservato che Abeta 40 e Abeta 42 passano attraverso gli stessi esatti stati di aggregazione.

Gli autori sostengono che i risultati avuti finora erano influenzati dalla tecnica più utilizzata per studiare gli aggregati di Aβ. La tecnica in questione, SDS-PAGE, si caratterizza per la necessità di una piccola quantità di campione e viene quindi usata per gli studi più semplici.

Usando un nuovo approccio basato sulla spettrometria di massa e sulla modellazione computerizzata, in collaborazione con i gruppi dell'IRB Barcellona guidati da Marta Vilaseca e Modesto Orozco, rispettivamente, il team della Dott.ssa Carulla ha osservato che sia l'Abeta 40 che l'Abeta 42 formano dimeri, trimeri e tetrameri e che in queste fasi iniziali questi aggregati sono sferici senza una struttura definita.

"La struttura che abbiamo osservato contrasta con il tipo di struttura accettata finora, il cosiddetto foglio-beta. Va notato che finora la progettazione di farmaci si è basata sulla premessa di interferire con la struttura foglio-beta. Riteniamo che si debba riconsiderare questa strategia e consigliamo cautela quando si usa il metodo SDS-PAGE per studiare gli oligomeri Abeta", afferma Sílvia Vilaprinyó-Pascual.

Gli esperimenti sull'aggregazione sono stati effettuati con diverse tecniche, compresa la SDS-PAGE. "Questo studio porterà a riserve da parte della comunità scientifica ed è per questo che l'abbiamo approfondito e presentiamo dei dati metodologicamente robusti", dice Natàlia Carulla.

Il team della Carulla sta ora lavorando alla identificazione di molecole terapeutiche che impediscano la formazione dei primi aggregati di amiloide-beta.