Ricerche

Un poro CALHM1 visto dal lato (side), dall'esterno (extracellular) e dall'interno (cytoplasm) della cellula.

Molte cellule sono coperte con grandi fori misteriosi, dei pori che sono stati associati al senso del gusto così come con al morbo di Alzheimer, alla depressione e anche all'asma. Conoscere la struttura di questi fori diversi aiuterà i ricercatori a capire meglio questa gamma di associazioni e a fornire un modello per lo sviluppo di nuove terapie.

“I ‘grandi buchi’ scoperti più di recente sono chiamati 'modulatori dell'omeostasi del calcio' (CALHM, calcium homeostasis modulators)”, ha detto il professor Furukawa del Cold Spring Harbor Laboratory. “Sono fondamentalmente pori sulla superficie di alcune cellule, come i neuroni”, che consentono a varie molecole di entrare e uscire dalla cellula.

Come riferito di recente su Nature Structural & Molecular Biology, i ricercatori del laboratorio di Furukawa hanno messo in mostra la struttura dettagliata di due CALHM e il loro funzionamento.

“Se hai grandi buchi nelle cellule, potresti pensare che le cellule si aprano improvvisamente o si riducano”, ha detto Johanna Syrjänen, ricercatrice post-dottorato che ha contribuito a guidare la ricerca. Tuttavia, ha aggiunto, le cellule con pori funzionanti “rimangono fortunatamente come sono”. Ciò suggerisce che questi pori sono importanti per mantenere la salute delle cellule.

Per indagare su questo, i ricercatori hanno studiato due tipi di pori. Il poro CALHM1 è coinvolto nel rilevamento del gusto, amaro o dolce, e anche quel quinto sapore saporito chiamato 'umami'. Questo poro è anche coinvolto nel controllo delle vie aeree nei polmoni, che lo implica nell'asma. Inoltre, mutazioni nei geni che formano il CALHM1 sono state associate all'Alzheimer.

I ricercatori hanno anche studiato un altro dei pori, il CALHM2 che potrebbe essere coinvolto nella depressione. Con loro grande sorpresa, hanno trovato che il CALHM2 è un poro di dimensione molto maggiore rispetto al CALHM1.

“È presumibile che l'apertura e la chiusura di questi pori sia strettamente regolata in qualche modo”, ha detto la Syrjänen. Queste aperture e chiusure potrebbero essere cruciali per l'influenza dei pori sul gusto o sono associate con la malattia. Per dare un senso a questo, “dobbiamo prima essere in grado di visualizzarle e usare tali informazioni come guida per ulteriori esperimenti”, ha spiegato.

Per visualizzare la struttura di CALHM1 e CALHM2, il laboratorio di Furukawa ha usato la microscopia crioelettronica, che spara un elettrone potente attraverso un campione congelato rapidamente per ottenere immagini. Hanno quindi combinato con cura le immagini in vari orientamenti in un modello 3D che mette in evidenza i particolari finiti della struttura di ogni poro.

“Abbiamo dato alla scienza la prima impronta di questi pori per lo sviluppo di composti terapeutici”, ha detto Furukawa. “La speranza è che questi composti siano efficaci nel trattamento di malattie e disturbi come l'Alzheimer e la depressione, e potenzialmente per l'asma”.

Dopo aver ottenuto intuizioni strutturali cruciali dal laboratorio di Furukawa al CSHL, il laboratorio di Stephen Tucker dell'Università di Oxford ha effettuato delle simulazioni per capire in che modo i pori mantengono le cose all'interno di una cellula con fori grandi come CALHM2. Hanno scoperto acidi grassi all'interno dei pori CALHM che funzionano come una membrana. (Fonte: Furukawa lab. e S. Rao & S. J. Tucker)