Ricerche

La scoperta avvicina i ricercatori alla comprensione di un importante fattore di rischio per l'Alzheimer e può puntare a percorsi naturali per la pulitura della beta amiloide, migliorati con farmaci. Gli scienziati della School of Medicine della Washington University a St. Louis riportano i risultati questa settimana in Science Translational Medicine.

L'APOE esiste in tre forme: E2, E3 ed E4.

I neurologi se ne sono interessati perchè studi genetici hanno dimostrato che l'APOE E4 aumenta notevolmente il rischio di Alzheimer e ne abbassa l'età dell'esordio da 10 a 15 anni. "Sappiamo che l'APOE è collegato all'accumulo di beta amiloide e sospettiamo che l'APOE E4 possa rallentare l'eliminazione della beta-amiloide. Questo studio dimostra direttamente che ciò è particolarmente vero per l'APOE E4", dice David Holtzman, MD, professore all'istituto Andrew B. and Gretchen P. Jones e capo del Dipartimento di Neurologia della Washington University. "Il passo successivo è quello di scoprire come l'APOE danneggia l'eliminazione di beta amiloide e come l'APOE E4 interrompe questo processo, con l'obiettivo finale di sviluppare metodi per migliorare la pulitura".

Per iniziare lo studio, gli scienziati hanno analizzato i geni APOE di quasi 300 volontari sani umani e hanno utilizzato scansioni del liquido cerebrospinale per determinare approssimativamente la quantità di deposito di placca amiloide nel cervello dei volontari. Quelli con una o due copie della forma E4 del gene APOE avevano molte più probabilità di avere deposito di placca, rispetto ai soggetti con altre versioni di APOE. Anche se tutti i volontari erano sani, il deposito di placca amiloide e i cambiamenti cerebrali associati con l'Alzheimer iniziano 10/15 anni e oltre prima che i sintomi clinici diventino evidenti. I ruoli normali dell'APOE nel cervello sono ancora poco chiari. Nel resto del corpo, circola nel sangue e svolge un ruolo importante nel controllo dei livelli di colesterolo.

Alcune cause dell'Alzheimer aumentano la produzione nel cervello di beta amiloide, ma gli scienziati finora non sapevano se l'APOE E4 causa una maggiore produzione di beta amiloide o ne rallenta la rimozione. Per rispondere a questa domanda, Joseph Castellano, studente di dottorato nel laboratorio di Holtzman, ha lavorato con topi geneticamente modificati per sviluppare le alterazioni cerebrali simili all'Alzheimer e produrre esclusivamente una delle tre forme umane di APOE.

Castellano ha usato una tecnica chiamata 'microdialisi in vivo' per monitorare i livelli di beta amiloide nel cervello dei topi.

Ha scoperto che i topi giovani adulti che avevano prodotto APOE E4 avevano livelli significativamente più elevati di beta-amiloide nel cervello, ed la eliminavano molto più lentamente rispetto ai topi che avevano prodotto APOE E2 o E3. Quando ha valutato il deposito di placca amiloide nei vecchi topi, quelli che hanno prodotto APOE E4 avevano molte più placche dei topi con APOE E2 o E3.

Per determinare se le diverse forme di APOE avevano avuto alcun effetto sui tassi di produzione di beta amiloide, Castellano ha applicato un'altra tecnica chiamata 'cinetica di etichettatura degli isotopi stabili' in collaborazione con il laboratorio di Randall Bateman, MD, assistente professore di neurologia alla Washington University. L'esperimento non ha mostrato differenze significative nei tassi di produzione nei topi con ciascuna delle tre forme di APOE umano. "Questi esperimenti dimostrano che l'APOE E4 compromette l'eliminazione della beta amiloide rispetto ad altre forme di APOE", dice Castellano. "Una domanda molto importante è se l'APOE e la beta amiloide interagiscono direttamente o indirettamente. Se si legano uno con l'altra, questo legame si differenzia a seconda della forma di APOE, causando le differenze dell'eliminazione che abbiamo osservato?"

Il laboratorio di Holtzman ha già individuato un recettore nel cervello che rimuove l'APOE e la beta amiloide. "Vorremmo sapere se tale recettore rimuove beta-amiloide e APOE insieme, o se i due sono rimossi dal cervello attraverso meccanismi distinti", dice Holtzman. "Rispondere a queste domande potrebbe essere molto importante per nuove terapie".

 

 

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Riferimento: Castellano JM, Kim J, Stewart FR, Jiang H, DeMattos RB, Patterson BW, Fagan AM, Morris JC, Mawuenyega KG, Cruchaga C, Goate AM, Bales KR, Paul SM, Bateman RJ, Holtzman DM. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-beta peptide clearance. Science Translational Medicine , June 29, 2011. Ricerca finanziata dai National Institutes of Health (NIH), dall'American Health Assistance Foundation, dal Neuroscience Blueprint Core Center Grant dei NIH e dalla Pfizer.

Pubblicato in Washington University St Louis il 29 giugno 2011 - Traduzione di Traduzione di Franco Pellizzari.

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