Ricerche

Un candidato farmaco sviluppato da ricercatori del Salk Institute, che in precedenza aveva dimostrato di rallentare l'invecchiamento nelle cellule cerebrali, è riuscito a invertire la perdita di memoria in un topo modello del morbo di Alzheimer ereditario. La nuova ricerca, pubblicata on-line sulla rivista Biology Redox, ha anche rivelato che il farmaco CMS121 funziona cambiando il modo in cui le cellule cerebrali metabolizzano le molecole di grasso chiamate lipidi.

“Questo è stato un test più rigoroso del modo in cui questo composto può funzionare in un ambiente terapeutico, rispetto ai nostri precedenti studi su di esso”, dice Pamela Maher, ricercatrice del laboratorio del prof. David Schubert al Salk e autore senior della nuova ricerca. “Sulla base del successo di questo studio, ora stiamo cominciando a perseguire gli studi clinici”.

Negli ultimi decenni, la Maher ha studiato come una sostanza chimica chiamata fisetina, che si trova nella frutta e nella verdura, può migliorare la memoria e anche prevenire la malattia di tipo MA nei topi. Più di recente, il team ha sintetizzato diverse varianti della fisetina e ha scoperto che una, chiamata CMS121, era particolarmente efficace a migliorare la memoria degli animali, e a rallentare la degenerazione delle cellule cerebrali.

Nel nuovo studio, la Maher e colleghi hanno testato l'effetto del CMS121 sui topi che sviluppano l'equivalente del MA umano. La squadra di Maher ha dato dosi giornaliere di CMS121 a un sottoinsieme dei topi, iniziando da 9 mesi di età, l'equivalente della mezza età delle persone, e dopo che i topi hanno già iniziato a mostrare problemi di apprendimento e memoria. I tempi di trattamento del laboratorio sono simili al possibile trattamento di un paziente che va dal medico per problemi cognitivi, dicono i ricercatori.

Dopo tre mesi di CMS121, a 12 mesi di età, i topi (sia quelli trattati che quelli non trattati) hanno avuto una batteria di test di memoria e di comportamento. In entrambi i tipi di test, i topi con malattia di tipo MA che avevano ricevuto il farmaco, hanno ottenuto gli stessi risultati degli animali sani di controllo, mentre i topi non trattati con la malattia sono andati male.

Per comprendere meglio l'impatto del CMS121, il team ha confrontato i livelli di diverse molecole all'interno del cervello dei tre gruppi di topi. Essi hanno scoperto che, in termini di  livelli di molecole di grassi lipidi (che hanno un ruolo chiave nelle cellule in tutto il corpo), i topi con la malattia avevano alcune differenze rispetto sia ai topi sani che a quelli trattati con CMS121.

In particolare, i ricercatori hanno individuato differenze di una cosa chiamata 'perossidazione lipidica', la degradazione dei lipidi che produce molecole di radicali liberi, che possono in seguito danneggiare le cellule. I topi con MA avevano livelli più elevati di perossidazione lipidica rispetto sia ai topi sani che a quelli trattati con CMS121.

“Questo non solo ha confermato che la perossidazione lipidica nel MA è alterata, ma che questo farmaco può realmente normalizzare questi cambiamenti”, dice Gamze Ates, postdottorato del Salk, prima autrice del nuovo documento.

I ricercatori sono andati avanti dimostrando che il CMS121 abbassa i livelli di una molecola che produce lipidi chiamata 'sintetasi acido grasso' (FASN, fatty acid synthetase), che, a sua volta, abbassa i livelli di perossidazione lipidica.

Quando il gruppo ha analizzato i livelli di FASN nei campioni di cervello di pazienti umani che erano morti di MA, hanno scoperto che i pazienti avevano una maggiore quantità di proteina FASN rispetto ai controlli della stessa età cognitivamente sani, il che suggerisce che la FASN potrebbe essere un bersaglio per farmaci di MA.

Mentre il gruppo sta portando avanti gli studi clinici, spera che altri ricercatori esplorino ulteriori composti che possono trattare il MA puntando la FASN e la perossidazione lipidica.

“C'è grande attivismo nel campo in questo momento per trovare obiettivi da perseguire", spiega la Maher. “Quindi, l'identificazione di un nuovo obiettivo come questo è davvero interessante e apre molte porte”.