Un ricercatore dell'Università dell'Arizona ha esaminato il ruolo del colesterolo sia nel morbo di Alzheimer (MA) che nel diabete di tipo 2, identificando una piccola molecola che può aiutare a regolare i livelli di colesterolo nel cervello, rendendolo un potenziale nuovo obiettivo terapeutico per il MA.
Il MA, che colpisce oltre 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti, non ha una cura conosciuta. Nell'ultimo decennio, gli scienziati hanno trovato sempre più prove che collegano le cause sottostanti del diabete di tipo 2 a quelle del MA.
Il diabete di tipo 2 insorge quando l'insulina diventa meno efficiente a rimuovere il glucosio dal flusso sanguigno, con conseguente glicemia elevata che può causare livelli di colesterolo anormali. Una situazione simile si verifica nel MA, ma piuttosto che influenzare il corpo nel suo insieme, gli effetti sono localizzati nel cervello.
"L'Alzheimer e il diabete condividono molte cause comuni", ha detto Gregory Thatcher PhD, professore di farmacologia e tossicologia alla UArizona e docente di Scoperta di Farmaci. "Il nostro obiettivo era sviluppare un modo per identificare i composti che contrastano molti cambiamenti dannosi che contribuiscono al MA e al diabete di tipo 2".
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista ACS Pharmacology and Translational Science (1).
Quando il colesterolo aumenta, a causa della resistenza all'insulina o per altri fattori, il corpo avvia un processo chiamato 'trasporto inverso del colesterolo', durante il quale delle molecole specifiche portano il colesterolo in eccesso al fegato per essere escrete. L'apolipoproteina E (APOE) è una delle proteine coinvolte nel trasporto inverso del colesterolo.
L'APOE è anche il gene del fattore di rischio più forte per il MA e della relativa demenza e un fattore di rischio indipendente per il diabete di tipo 2 e per le malattie cardiovascolari. Allo stesso modo, un'attività ridotta di un altro trasportatore di colesterolo, l'ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), si correla con un aumento del rischio di malattia cardiovascolare, di diabete di tipo 2 e di MA.
"Mentre la maggior parte delle persone è consapevole del cosiddetto 'colesterolo buono' e 'colesterolo cattivo' come associati al rischio di infarto e ictus, questi concetti ampi sono applicabili anche a un cervello sano", ha detto il dott. Thatcher, che sta lavorando da più di 20 anni per sviluppare terapie avanzate per il MA. "Spostare il colesterolo dove è necessario nel corpo ha effetti positivi su molti processi fisiologici e può aiutare a eliminare le proteine mal ripiegate che si accumulano nel cervello".
Aumentare l'attività dell'ABCA1 dovrebbe influenzare positivamente la segnalazione dell'insulina e ridurre l'infiammazione nel cervello, rendendola una terapia potenziale per il diabete di tipo 2 e per la MA. In questo studio, il dott. Thatcher e il team di ricerca hanno progettato un modo per identificare piccole molecole che migliorano la funzione dell'ABCA1 nel corpo evitando effetti indesiderati al fegato.
Nello studio pubblicato il 20 marzo su EBioMedicine (2), la squadra del dott. Thatcher è arrivata a una piccola molecola specifica, CL2-57, a causa della sua capacità di stimolare l'attività dell'ABCA1 con effetti positivi sui trigliceridi del fegato e del plasma. L'uso di questo composto ha mostrato una maggiore tolleranza al glucosio e sensibilità all'insulina, oltre a diminuire l'aumento di peso, tra gli altri effetti benefici.
La loro ricerca futura cercherà di migliorare le proprietà delle piccole molecole per aumentarne i livelli nel cervello. Il loro obiettivo a lungo termine è capire quali pazienti con sintomi cognitivi e neuropsichiatrici di MA e demenza potranno trarre benefici dal trattamento.
"Durante la pandemia Covid-19 sentiamo dell'aumento di morti nelle case di riposo ed è importante ricordare che il MA e le demenze collegate sono una delle principali causa di trasferimento degli anziani nelle case di cura", ha detto il dott. Thatcher. "Sarebbe bello pensare a un futuro con una maggiore durata della 'vita in salute', specialmente con un cervello sano; forse è più importante della durata della vita stessa".
Fonte: University of Arizona (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti:
- Manel Ben Aissa, Cutler Lewandowski, Kiira Ratia, Sue Lee, Brian Layden, Mary Jo LaDu, Gregory Thatcher. Discovery of Nonlipogenic ABCA1 Inducing Compounds with Potential in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes. ACS Pharmacol. Transl. Sci., 5 Jan 202, DOI
- Cutler Lewandowski, Md.Wasim Khan, Manel BenAissa, Oleksii Dubrovskyi, Martha Ackerman-Berrier, Mary Jo LaDu, Brian Layden, Gregory Thatcher. Metabolomic analysis of a selective ABCA1 inducer in obesogenic challenge provides a rationale for therapeutic development. EBioMedicine, 20 Mar 2021, DOI
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