Ricerche

Nel cervello di una persona con morbo di Alzheimer (MA), i neuroni degenerano e muoiono, eliminando lentamente i ricordi e le capacità cognitive. Tuttavia, non tutti i neuroni sono interessati allo stesso modo. Alcuni tipi di neuroni in alcune regioni cerebrali sono più suscettibili al danno, e anche tra quei sottotipi, misteriosamente, alcuni periscono e altri no.

Ricercatori dei Gladstone Institutes hanno trovato indizi molecolari che aiutano a spiegare cosa rende alcuni neuroni più vulnerabili di altri nel MA. In uno studio pubblicato su Nature Neuroscience, gli scienziati presentano prove che i neuroni con alti livelli di Apolipoproteina E (ApoE) sono più sensibili alla degenerazione e che questa suscettibilità è legata alla regolazione dell'ApoE di molecole di immuno-risposta all'interno dei neuroni.

"Questa è la prima volta che si è stabilito un tale collegamento, il che è abbastanza interessante e potrebbe aprire nuovi percorsi per sviluppare trattamenti per il MA", afferma il ricercatore dei Gladstone, Yadong Huang MD/PhD, autore senior dello studio.

Trovare indizi confrontando i singoli neuroni

L'ApoE è da tempo all'attenzione della ricerca sul MA perché le persone portatrici del gene che produce una particolare forma di ApoE (chiamata ApoE4) hanno un rischio più elevato di sviluppare la malattia. Per questo studio, Huang e il suo team hanno sfruttato progressi recenti nell'analisi a cellula singola per studiare il ruolo potenziale dell'ApoE nella suscettibilità variabile dei neuroni nel MA.

Nello specifico, hanno applicato una tecnica nota come 'sequenziamento dell'RNA a nucleo singolo', che rivela la misura in cui i diversi geni di una qualsiasi cellula sono espressi e convertiti in RNA, la forma intermedia tra geni e proteine. Questo approccio ha permesso loro di confrontare le singole cellule all'interno di un tipo di cellula, oltre a diversi tipi di cellule.

I ricercatori hanno usato questa tecnica per studiare il tessuto cerebrale di topi sani e di topi modello di MA. Hanno anche analizzato i dati pubblici del tessuto cerebrale umano, alcuni di cervelli sani e alcuni con vari gradi di MA o di lieve deterioramento cognitivo.

Sia nei topi che negli umani, l'analisi ha mostrato che i neuroni variavano notevolmente nell'estensione dell'espressione di ApoE, anche all'interno dello stesso sottotipo. Inoltre, l'entità di espressione di ApoE era fortemente legata all'espressione dei geni di risposta immunitaria, che variavano anch'essi significativamente tra i neuroni.

Scavando più a fondo, i ricercatori hanno esaminato la connessione tra ApoE e i geni di risposta immunitaria. Hanno scoperto che, sia nei neuroni del topo che in quelli umani, alti livelli di ApoE hanno attivato i geni nel 'complesso principale di istocompatibilità classe I' (MHC-I, major histocompatibility complex class-I). L'MHC-I fa parte di un percorso coinvolto nell'eliminazione delle sinapsi (collegamenti tra i neuroni) in eccesso durante lo sviluppo del cervello, e può anche avvisare il sistema immunitario della presenza di neuroni e sinapsi danneggiati nel cervello adulto.

"Questo è stato un indizio intrigante che, controllando l'espressione di MHC-I nei neuroni, l'ApoE potrebbe aiutare a determinare quale neurone dovrebbe essere riconosciuto ed eliminato dal sistema immunitario", afferma Kelly Zalocusky PhD, prima autrice dello studio e scienziata del laboratorio di Huang.

Un processo che va male conduce alla progressiva distruzione dei neuroni

Nel tessuto cerebrale il team ha scoperto che la percentuale di neuroni che esprimono livelli elevati di geni ApoE e MHC-I fluttuano in un modo che corrisponde strettamente alla neurodegenerazione e alla progressione del MA. Hanno osservato questa relazione sia nei topi modello del MA che nel tessuto cerebrale umano in fasi diverse della neurodegenerazione.

Il loro lavoro ha anche rivelato un legame causale tra l'espressione di MHC-I indotta da ApoE e l'aumento dei grumi aggrovigliati della proteina tau, che è un segno distintivo del MA e un buon predittore della neurodegenerazione. Quindi, presi insieme, cosa significano tutte queste scoperte?

"Pensiamo che, di norma, l'ApoE attiva l'espressione di MHC-I in un piccolo numero di neuroni danneggiati per produrre segnali 'mangiami' che indicano i neuroni che le cellule immunitarie devono distruggere", afferma Huang, che è anche direttore del Center for Translational Advancement ai Gladstone, oltre a professore di neurologia e patologia all'UC San Francisco. "Non puoi tenere i neuroni danneggiati perché potrebbero funzionare male e causare problemi".

Ma nel MA, gli scienziati ritengono che questo processo normale, deputato a eliminare i neuroni danneggiati, possa diventare sovra-attivato in un numero maggiore di cellule, portando alla progressiva perdita di neuroni. In altre parole, il cervello che invecchia può avere di fronte fattori di stress che aumentano la quantità di ApoE in alcuni neuroni, ben oltre i livelli sani.

Lo studio mostra che i neuroni che portano la forma di ApoE associata ad un aumento del rischio di MA, l'ApoE4, sono particolarmente suscettibili a questi fattori di stress. Questo eccesso di ApoE accende l'espressione di MHC-I, segnando questi neuroni per la distruzione. Nel frattempo, i neuroni con livelli inferiori di ApoE rimangono illesi.

Di conseguenza, questo processo si traduce in una neurodegenerazione selettiva all'interno di un determinato tipo di neurone nel MA, guidata dal livello di ApoE. Ulteriori ricerche potrebbero aiutare a chiarire come ApoE e MHC-1 determinano quali neuroni muoiono e quali sopravvivono nel MA.

"Altri studi potrebbero rivelare potenziali nuovi obiettivi per trattamenti che potrebbero interrompere questo processo distruttivo nel MA e potenzialmente in altri disturbi neurodegenerativi", afferma Huang.