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Biogen ha annunciato sommessamente in una conferenza in Spagna che è stato finalmente pubblicato un manoscritto dei risultati dell'esperimento di Fase III (EMERGE) dell'Aduhelm, il farmaco controverso per il morbo di Alzheimer (MA), in una piccola rivista, con un editore capo in conflitto di interessi, quasi un anno dopo che il farmaco ha avuto l'approvazione accelerata.

Il manoscritto è stato pubblicato mercoledì scorso sul Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, come riferito da un portavoce dell'azienda alla 2022 International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases.

Brian Skorney, analista di biotecnologie della Baird, ha notato che considerando l'impatto dei risultati e il modo in cui l'approvazione dipende da tali dati, la rivista non è esattamente una pubblicazione di alto livello, poiché il suo fattore di impatto è 4,5, mentre quello di JAMA è 56, e quello del New England Journal of Medicine è 91.

"È folle quanto tempo ci è voluto" per pubblicare, ha detto Anton Porsteinsson, direttore del programma MA dell'Università di Rochester. "È una rivista che è cresciuta un po' all'interno del campo del MA negli ultimi 5 anni, ma non puoi dire che può competere con il New England o JAMA o The Lancet. Mi aspetto anche che ci saranno discussioni sul perché ci è voluto così tanto tempo, e perché non è stato fatto in una rivista più importante".

Inoltre, Paul Aisen, uno dei redattori capo della rivista e direttore dell'Alzheimer’s Therapy Research Institute della University of Southern California di Los Angeles, è un consulente pagato della Biogen e ha ricevuto quasi $ 40.000 dalla società dal 2014. La Biogen ha rifiutato di commentare se il manoscritto è stato inviato ad altre riviste prima di questa pubblicazione.

I dati potrebbero finalmente offrire ai ricercatori, e potenzialmente ai medici prescriventi, una visione migliore di come utilizzare l'Aduhelm e cosa mostrano i dati sulla sua sicurezza.

Madhav Thambisetty, investigatore senior del National Institute on Aging, che ha votato contro l'Aduhelm nel comitato consultivo della FDA che si era espresso unanimemente contro di esso prima dell'approvazione, ci ha detto:

"Il documento fa poco per affrontare la questione chiave del perché due esperimenti specifici di fase-3 sull'aducanumab erano discordanti. Gli autori ripetono la loro dichiarazione che l'emendamento al protocollo di metà studio (PV4) ha consentito a più pazienti di accedere alla dose elevata/efficace del farmaco per una durata più lunga rispetto a quella di ingaggio.

"Tuttavia, come discusso ampiamente dal revisore statistico della FDA, questa argomentazione non è sostenibile, perché circa un terzo dei partecipanti all'esperimento ENGAGE, che erano non portatori di ApoE4, avevano accesso alla dose alta del farmaco fin dall'inizio dello studio. Questi partecipanti non mostrano alcun effetto dal trattamento. Questo problema non è affrontato affatto nel documento [appena pubblicato].

"Un'altra omissione eclatante è il peggioramento piuttosto sorprendente del gruppo placebo in EMERGE che può guidare la 'positività' dello studio. C'è poca discussione su questo tema".

Anche Rob Howard, psichiatra dell'anzianità della University College London, ci ha espresso i suoi dubbi:

"Non mi sembra che questo [studio] abbia subito la rigorosa revisione tra pari che uno studio così importante e controverso dovrebbe avere. Dov'è, per fare un esempio, la discussione sul deterioramento più rapido casuale post cambio protocollo dei partecipanti all'EMERGE con placebo, identificato dagli statistici FDA come la spiegazione più probabile delle differenze tra i gruppi ad alta dose e placebo a quel punto?"

"Dov'è la considerazione del potenziale slegamento collegato agli eventi ARIA e all'aumento del monitoraggio con risonanza magnetica che dovrebbe accompagnarli, anche se in mancanza di sintomi?

"Queste sono domande difficili per la Biogen alle quali non è riuscita a rispondere alla FDA, ed è degno di nota che i revisori e l'editore non abbiano condizionato la pubblicazione alle risposte. Questo è un peccato.

"Molti di noi avevano chiesto ripetutamente che Biogen inviasse i dati alla pubblicazione peer-reviewed [con controllo dei pari]. Apparentemente ora l'hanno fatto, ma la revisione tra pari è stata apparentemente così benevola e senza chiarimenti che [la Biogen] potrebbe non essere stata disturbata. Troppo poco e troppo tardi ora per salvare l'aducanumab dall'oscurità, temo".

Nell'annunciare la pubblicazione, la società ha anche pubblicato nuovi dati che mostrano che l'Aduhelm continua a ridurre l'amiloide-beta nel cervello per due anni e mezzo (l'approvazione accelerata della FDA è stata basata su 1,5 anni di dati). Ma ancora, la società non ha offerto ulteriori dati per capire se questa riduzione dell'amiloide può rallentare il declino cognitivo.

Thambisetty ha inoltre notato:

"Il documento conferma che è stato osservato un aumento significativo del cambiamento dal basale alla settimana 30 e alla settimana 78 nel volume del ventricolo laterale nella MRI in tutti i gruppi di trattamento aducanumab (gruppi a basso e ad alto dosaggio sia in EMERGE che in ENGAGE) in confronto al placebo (P <.0001); nessun effetto relativo al trattamento è stato osservato nella misurazione dell'ippocampo e del cervello intero".

"Questa scoperta è coerente con quelle da altri anticorpi che abbassano l'amiloide, che sembrano accelerare l'atrofia del cervello. Tuttavia, sono stati dati pochi dettagli su questo evento avverso importante e potenzialmente clinicamente rilevante.

"Questa atrofia accelerata era peggiore nei portatori di  ApoE4? C'era un'associazione tra l'ampliamento del volume ventricolare e altri eventi avversi come ARIA-E e ARIA-H? Quali sono le conseguenze a lungo termine di tale atrofia accelerata? C'era un'associazione tra la gravità dell'ampliamento ventricolare e i livelli plasmatici di p-tau che possono riflettere la neurodegenerazione?

"Dato che i pazienti potrebbero prendere questo farmaco per diversi anni (supponendo che vengano trattati nelle prime fasi del MA), sembra particolarmente preoccupante che il peggioramento dell'atrofia del cervello sia una conseguenza inevitabile del trattamento con questo farmaco".