Farmaco potenziale di Alzheimer costruisce nuove connessioni delle cellule cerebrali

11 Ott 2012

PULLMAN/Washington — Ricercatori della Washington State University hanno sviluppato un nuovo farmaco candidato che migliora notevolmente la funzione cognitiva dei topi con Alzheimer, come il deterioramento mentale.

Il loro composto, che ha lo scopo di riparare i danni già avvenuti nel cervello, si allontana significativamente dagli attuali trattamenti di Alzheimer, che rallentano il processo di morte cellulare o inibiscono la colinesterasi, un enzima che si crede abbatta un neurotrasmettitore chiave coinvolto nello sviluppo dell'apprendimento e della memoria.

Quei farmaci, dice Joe Harding (foto), professore nel Collegio di Medicina Veterinaria della WSU, non sono progettati per ripristinare la funzione perduta del cervello, cosa che può essere fatto solo ricostruendo le connessioni tra le cellule nervose. "Qui si tratta di recuperare la funzionalità", dice. "Questo è ciò che rende queste cose assolutamente uniche. Non sono necessariamente progettate per fermare qualcosa. Sono progettate per risolvere quello che è rotto. Per quanto possiamo vedere, funzionano".

Harding, il professore Jay Wright dell'Università delle Arti e delle Scienze e altri colleghi della WSU, segnalano i loro risultati nella sezione online "Fast Forward" del Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Il loro farmaco arriva nel momento in cui l'industria farmacologica sta lottando per trovare un trattamento efficace di Alzheimer. Il mese scorso, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), ha riferito che solo tre dei 104 possibili trattamenti sono stati approvati nel corso degli ultimi 13 anni.

"Questo rapporto di 34 a uno, tra battute d'arresto e successi, sottolinea la difficoltà di sviluppare nuovi farmaci per l'Alzheimer", ha detto in un comunicato stampa il gruppo commerciale. Lo sviluppo del farmaco alla WSU è solo all'inizio. Harding e Wright devono prima convincere la Food and Drug Administration che è sicuro. Solo allora potranno iniziare le sperimentazioni cliniche per vedere se un farmaco che funziona in un ratto avrà effetti anche in un essere umano.

I test sulla sicurezza da soli potrebbero costare più di 1 milione di dollari, dice Harding, che sta cercando di finanziare lo sviluppo del farmaco attraverso la società sua e di Wright, la M3 Biotechnology Inc., il WSU Research Foundation, e, infine, dei partner tra le grandi case farmaceutiche. Harding, chimico medicinale, e Wright, neuroscienziato, stanno lavorando sul loro composto dal 1992, quando hanno iniziato a guardare l'impatto del peptide angiotensina IV sull'ippocampo, una regione del cervello coinvolta nell'apprendimento spaziale e nella memoria a breve termine. In genere, le angiotensine sono state collegate alla regolazione della pressione arteriosa, ma Harding e Wright hanno notato che l'angiotensina IV, o i farmaci candidati primi basati su di essa, sono in grado di invertire il deficit di apprendimento visto in molti modelli di demenza.

L'utilità pratica di questi farmaci candidati iniziali, tuttavia, era gravemente limitato perché erano scomposti molto rapidamente dal corpo e non riuscivano a passare attraverso la barriera emato-encefalica, una barriera cellulare che impedisce ai farmaci e ad altre molecole di entrare nel cervello. L'unico modo per far passare il farmaco potrebbe essere l'applicazione diretta nel cervello. Dice Harding: "Ci siamo detti: 'E' inutile, voglio dire, chi vuole praticare fori nella testa delle persone, non potrà funzionare certamente per la popolazione generale?' ".

Cinque anni fa, Harding ha progettato una versione più piccola della molecola che lui e Wright chiamato Dihexa. Non solo è stabile, ma può attraversare la barriera emato-encefalica. Un grande vantaggio è che può passare dall'intestino nel sangue, in modo che da poter essere assunto in forma di pillola. I ricercatori hanno testato il farmaco in diverse decine di ratti trattati con scopolamina, una sostanza chimica che interferisce con un neurotrasmettitore fondamentale per l'apprendimento e la memoria. Di solito un ratto trattato con scopolamina non impara mai la posizione di una piattaforma sommersa in una vasca d'acqua, orientato con indizi fuori del serbatoio.

Dopo aver ricevuto il farmaco WSU, però, tutti i ratti l'hanno fatto, che avessero ricevuto il farmaco sia direttamente nel cervello, sia per via orale, sia tramite una iniezione. "Stesso risultato, ogni volta", dice Harding. Harding e Wright anche riferito risultati simili, ma meno drastici, in un piccolo gruppo di ratti vecchi. In questo studio, i topi vecchi che spesso hanno difficoltà con il compito, hanno ottenuto lo stesso risultato dei topi giovani.

Nei test al banco con cellule nervose viventi, per monitorare le nuove connessioni neuronali, Harding, Wright, ed i loro colleghi hanno trovato che il Dihexa è sette ordini di grandezza più potente del BDNF, che deve ancora essere efficacemente sviluppato per uso terapeutico. In altre parole, ci vorrebbe una quantità di BDNF 10 milioni di volte maggiore per ottenere lo stesso numero di nuove sinapsi del Dihexa.
Anche se i risultati sono statisticamente validi, sono necessari ulteriori studi con gruppi di test più grandi per confermare pienamente la scoperta. Attualmente, il composto "di riferimento" per la creazione di connessioni neuronali è il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), una proteina che promuove la crescita, associata allo sviluppo normale del cervello e all'apprendimento. Le autopsie sui malati di Alzheimer hanno trovato bassi livelli di BDNF nel cervello.

"Abbiamo scoperto subito che questa molecola era assolutamente, follemente attiva", dice Harding. Questi risultati suggeriscono inoltre che il Dihexa, o le molecole simili, possono avere applicazioni in altre malattie neurodegenerative o traumi cerebrali in cui si perdono le connessioni neuronali.

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Fonte: Washington State University

Pubblicato in ScienceCodex il 11 Ottobre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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