Ricerche

Nuove scoperte rivelano che il ciclo dell'urea negli astrociti lega l'accumulo di amiloide-beta e la perdita di memoria, fornendo l'enzima ODC1 come nuovo obiettivo terapeutico per trattare l'Alzheimer.

Il sequenziamento dell'RNA e l'analisi dei metaboliti rivelano che il metabolismo non ciclico dell'urea degli astrociti si trasforma in uno stato ciclico in condizioni reattive simili all'Alzheimer. (Fonte: Yeon Ha Ju et al.)

Il numero di anziani che soffrono di morbo di Alzheimer (MA) è aumentato rapidamente negli ultimi decenni. Da molto tempo, gli scienziati credono che gli aggregati mal ripiegati di proteina amiloide-beta (Aβ) si accumulano e formino placche nel cervello, portando alla perdita di memoria e alla morte neuronale.

Tuttavia, i recenti fallimenti degli studi clinici di farmaci legati a questa ipotesi indicano la necessità urgente di comprendere il legame mancante tra le placche di proteina Aβ e i sintomi della malattia, un fenomeno che è studiato da decenni.

Ricercatori guidati dal direttore Justin Lee del Center for Cognition and Sociality dell'Institute for Basic Science (IBS), in Corea del Sud, stanno approfondendo questo argomento e hanno pubblicato nel 2020 sulla rivista Nature Neuroscience le prove che le cellule a forma di stella nel cervello, chiamate astrociti, sono molto coinvolte nel MA e nella sua progressione.

Spinto da questa scoperta, il gruppo ha cercato di esplorare ulteriormente la connessione molecolare alla base della risposta  degli astrociti. Dopo aver studiato i percorsi cellulari di base e come cambiano negli astrociti del cervello, il team IBS ha ora scoperto il collegamento mancante: la conversione dell'Aβ in urea nel cervello.

Il ciclo dell'urea è ampiamente studiato come percorso metabolico importante nel fegato e nei reni, parte dei nostri processi digestivi ed escretori. Nel fegato, il ciclo dell'urea converte l'ammoniaca, un prodotto tossico della digestione delle proteine, nell'urea, che è facilmente escreta dai nostri reni come urina.

Sorprendentemente, studi precedenti avevano riferito un aumento dell'urea nel cervello dei pazienti con MA, il che ha portato il team IBS a chiedersi se il ciclo dell'urea abbia un ruolo nella patologia della malattia. Con sorpresa, ha scoperto che il ciclo dell'urea è 'acceso' negli astrociti del cervello di MA, per ripulire gli aggregati tossici di Aβ e rimuoverli sotto forma di urea.

Tuttavia, questo non è positivo come sembra: il gruppo ha scoperto che l'accensione del ciclo dell'urea provoca la produzione di ornitina, un altro metabolita che si accumula nella cellula e che deve essere espulso. Gli astrociti producono instancabilmente l'enzima ornitina decarbossilasi 1 (ODC1) in questa condizione, per gestire l'ornitina accumulata e convertirla in putrescina.

Ciò aumenta di conseguenza i livelli del neurotrasmettitore acido γ-aminobutirrico (GABA), nonché di sottoprodotti tossici come il perossido di idrogeno (H2O2) e l'ammoniaca nel cervello. Questa ammoniaca si alimenta ulteriormente nel ciclo dell'urea e continua questo processo, causando sempre più accumulo di sottoprodotti tossici.

Gli alti livelli di GABA rilasciati da questi astrociti hanno un'azione inibitoria sulla trasmissione dei neuroni, contribuendo alla perdita di memoria spia del MA.

Nello studio del 2020 citato sopra, dello stesso gruppo, il perossido di idrogeno è risultato essere il fattore primario causa della grave reattività degli astrociti malati, che provoca la morte delle cellule neuronali. Ora, i nuovi risultati di questo studio spiegano con precisione come l'aumento di GABA, H2O2 e ammoniaca contribuiscono ed esacerbano la perdita di memoria e la morte delle cellule neuronali associate al MA.

Il primo autore Ju Yeon ha dichiarato:

“Per anni, gli scienziati hanno discusso del ruolo benefico e dannoso degli astrociti reattivi e con i risultati di questo studio, il nostro gruppo è in grado di delimitare chiaramente il ciclo benefico dell'urea e la conversione dannosa di ornitina in putrescina e GABA, fornendo così le prove della duplice natura degli astrociti nel cervello del MA".

Il gruppo ha fatto ulteriori esperimenti per sfruttare questa nuova conoscenza, scoprendo che il silenziamento genico specifico negli astrociti dell'enzima ornitina decarbossilasi 1 in topi transgenici modello di MA è riuscito a fermare l'eccessiva produzione di GABA e l'inibizione neuronale nell'ippocampo del cervello di topo.

Questi animali si sono comportati meglio in compiti comportamentali legati alla memoria, riprendendosi quasi completamente dalla perdita di memoria associata al MA dopo la rimozione dell'ODC1. In più, il numero di placche di Aβ era significativamente inferiore nel cervello dei topi con il gene ODC1 silenziato, indicando che il ciclo dell'urea stava lavorando con più efficienza per liberare la proteina accumulata senza causare l'accumulo di sottoprodotti dannosi come H2O2, GABA e ammoniaca.

L'autore senior dello studio Justin Lee ha osservato:

“Con i risultati di questo studio, siamo finalmente in grado di delineare il percorso che collega le placche Aβ alla reattività astrocitica, scoprendo per la prima volta la presenza di un ciclo di urea funzionale negli astrociti reattivi.

"Abbiamo anche trovato livelli più alti di enzima ODC1 nel cervello dei pazienti umani con MA, aumentando la possibilità di applicare all'uomo i risultati del nostro studio sui topi e indicando che l'ODC1 può essere un nuovo e potente bersaglio terapeutico contro la malattia; inibendolo potremmo eliminare le placche di Aβ e migliorare la memoria".

Questa ricerca è stata pubblicata su Cell Metabolism. Grazie alla significatività e alla novità dello studio, il primo autore dott. Ju Yeon Ha è stato invitato a presentare lo scorso aprile i risultati al simposio Metabolites in Signalling and Disease della rivista a Lisbona in Portogallo.