Ricerche

Una tecnica avanzata di scansione mostra che il colesterolo regola la produzione di proteine amiloide-beta, associate all'Alzheimer, in un tipo di cellula cerebrale.

L'esaurimento del colesterolo negli astrociti (a destra) rimuove direttamente le placche amiloidi e il tau fosforilato (a sinistra, gruppi arancioni) nel topo modello di Alzheimer. Fonte: Scott Hansen Lab / Scripps Research

Un team, alla cui guida hanno collaborato scienziati di Scripps Research, ha usato metodi avanzati di scansione per rivelare che la produzione della proteina amiloide-beta (Aβ), associata al morbo di Alzheimer (MA) è strettamente regolata dal colesterolo.

Il lavoro, comparso il 12 agosto su Proceedings of the National Academy of Sciences, fa avanzare la comprensione del modo in cui si sviluppa il MA e sottolinea il ruolo a lungo sottostimato del colesterolo cerebrale. I risultati aiutano anche a spiegare perché gli studi genetici collegano il rischio di MA a una proteina che trasporta il colesterolo, chiamata apolipoproteina E (ApoE).

"Abbiamo mostrato che il colesterolo agisce essenzialmente come un segnale nei neuroni che determina la quantità di Aβ, e quindi non dovrebbe essere una sorpresa che l'ApoE, che trasporta il colesterolo ai neuroni, influenzi il rischio di MA", afferma il coautore senior Scott Hansen PhD, professore associato nel Dipartimento di Medicina Molecolare dello Scripps Research in Florida.

L'altra autrice senior dello studio è Heather Ferris MD/PhD, prof.ssa assistente nel Dipartimento di Medicina dell'Università della Virginia, e il primo autore dello studio, Hao Wang, è un dottorando del laboratorio di Hansen.

Capire l'Aβ

Un tipo di Aβ nel cervello di MA può formare grandi aggregati insolubili che si raggruppano in ampi ciuffi o 'placche', una delle caratteristiche più importanti della malattia all'autopsia. Le prove genetiche correlano la produzione di un sottotipo di Aβ con il MA, eppure il ruolo dell'Aβ sia nel cervello sano che in quello malato rimane oggetto di dibattito, dopo che molti studi clinici su terapie di eliminazione dell'Aβ hanno lottato per mostrare un beneficio.

Nel nuovo studio, Hansen e i suoi colleghi hanno esaminato da vicino la connessione tra il colesterolo e la produzione di Aβ. Il ruolo del colesterolo è stato suggerito da vari studi precedenti, ma non è mai stato confermato direttamente, a causa dei limiti tecnologici. Gli scienziati hanno usato una tecnica di microscopia avanzata chiamata 'scansione a super risoluzione' (super-resolution imaging) per 'vedere' nelle cellule e nel cervello dei topi vivi e tracciare come il colesterolo regola la produzione di Aβ.

Si sono concentrati sul colesterolo prodotto nel cervello da cellule di supporto essenziali chiamate astrociti, e hanno visto che è trasportato dalle proteine ​​ApoE alle membrane esterne dei neuroni. Lì, sembrava contribuire a mantenere i gruppi di colesterolo e le molecole correlate, colloquialmente chiamate 'zattere lipidiche'.

Le zattere lipidiche non sono ancora ben comprese, in parte perché sono troppo piccole da osservare con i microscopi ordinari. Con una tecnologia migliore, sono sempre più considerati punti nevralgici in cui le molecole di segnalazione si riuniscono per eseguire funzioni cellulari cruciali.

Anche la proteina da cui deriva l'Aβ, la APP (proteina precursore dell'amiloide), risiede nelle membrane neuronali. I ricercatori dimostrano che l'ApoE e il suo carico di colesterolo portano l'APP a contatto con le zattere lipidiche vicine. Lì, nelle zattere, si trovano gli enzimi che scindono l'APP, formando l'Aβ. Hanno scoperto che bloccare il flusso del colesterolo toglie l'APP dal contatto con le zattere lipidiche, evitando così efficacemente la produzione di Aβ.

Colesterolo e salute del cervello

Gli scienziati hanno quindi fatto una serie di esperimenti in topi '3xtG-AD' invecchiati, che sono geneticamente progettati per sovra produrre Aβ, per sviluppare placche Aβ e in generale per modellare il MA. Hanno scoperto che quando interrompono la produzione di colesterolo degli astrociti nei topi, la produzione di Aβ crolla quasi alla normalità, e le placche di Aβ praticamente scompaiono. Un altro classico segno di MA presente di solito in questi topi è l'accumulo di aggregati aggrovigliati di una proteina neuronale chiamata tau, e anche quelli scompaiono.

Confermando e chiarendo il ruolo del colesterolo generato dagli astrociti nella produzione di Aβ, lo studio suggerisce che vale la pena esplorare questo processo per il suo potenziale di prevenire la progressione del MA.

Hansen tuttavia nota che il colesterolo è necessario al cervello per molti altri processi, compreso il mantenimento della normale vigilanza e cognizione. Il suo laboratorio ha scoperto in uno studio del 2020 che l'anestesia generale, interrompendo in modo grave l'effetto del colesterolo nei neuroni, può indurre l'incoscienza tramite un meccanismo condiviso.

"Non è possibile semplicemente eliminare il colesterolo nei neuroni, il colesterolo è necessario per fissare una soglia appropriata per la produzione di Aβ e per la cognizione normale", dice Hansen.

I risultati offrono nuove prove sui fattori sottostanti che fanno avanzare lo sviluppo del MA. Una variante comune del gene ApoE, chiamata E4, è il maggiore fattore di rischio del MA a tarda insorgenza, e Hansen e colleghi hanno trovato nello studio che questa variante, rispetto alla E3 più comune e a rischio inferiore, in qualche modo aumenta l'associazione dell'APP con le zattere lipidiche, che così aumentano la produzione di Aβ.

Hansen e il suo laboratorio stanno attualmente studiando come il trasporto del colesterolo da parte dell'ApoE, e la manutenzione delle zattere lipidiche nel cervello, impattano non solo la produzione di Aβ ma anche l'infiammazione del cervello, un'altra caratteristica del MA che contribuisce alla distruzione nel cervello, ma che ha cause oscure.

"Questo studio suggerisce un meccanismo centrale che coinvolge il colesterolo, che potrebbe aiutare a spiegare perché sia ​​le placche di Aβ che l'infiammazione sono così prominenti nel cervello di MA", dice Hansen.