Ricerche

DAXX (rosso in alto) impedisce l'aggregazione della proteina p53 mutante, associata ai tumori (colore verde scuro in basso) nelle cellule.

Per la prima volta, ricercatori della University of Pennsylvania hanno dimostrato che ripristinare i livelli della proteina DAXX, e di un grande gruppo di proteine ​​simili, impedisce l'errato ripiegamento delle proteine malate note per guidare il morbo di Alzheimer (MA) e altre malattie neurodegenerative, nonché alcune mutazioni che contribuiscono ai tumori.

I risultati potrebbero portare a nuovi approcci mirati che ripristinano un sistema biologico progettato per mantenere sotto controllo le proteine ​​chiave e prevenire le malattie. I risultati sono pubblicati online su Nature.

Lo studio si è concentrato sulla DAXX (death domain-associated protein), che fa parte di una grande famiglia di proteine ​​umane, ciascuna con un contenuto insolitamente alto di due specifici residui di amminoacidi (aspartato e glutammato) denominati proteine ​​polyD/E.

I vari ruoli della DAXX e di circa 50 altre proteine ​​polyD/E nei processi cellulari sono emersi da tempo, ma non era ancora conosciuto il loro ruolo come sistema di controllo della qualità delle proteine: un 'chaperone' (=cicerone, guida) che dirige la piegatura delle proteine, per così dire.

"Risolviamo un puzzle decennale mostrando che questo gruppo di proteine ​​costituisce effettivamente un importante sistema di controllo qualità delle proteine ​​nelle cellule e un facilitatore mai visto prima della corretta piegatura di varie proteine, comprese quelle inclini alla errata piegatura associate a varie malattie", ha detto l'autore senior Xiaolu Yang PhD, professore di biologia del cancro all'Università della Pennsylvania. "Mantieni un funzionamento corretto di quella famiglia di proteine e l'aggrovigliamento delle proteine ​malate diminuirà o si fermerà del tutto".

Le proteine ​​sono i cavalli da tiro della cellula. Per garantire una normale funzione cellulare e proteggere dall'errato ripiegamento delle proteine associato alle malattie, gli organismi hanno sviluppato un elaborato sistemi di controllo della qualità per consentire una piegatura ​​efficiente delle proteine. Tuttavia, questi sistemi, specialmente quelli degli umani, non sono ancora ben chiari, limitando così la nostra capacità di sviluppare terapie efficaci.

I ricercatori hanno dimostrato che la DAXX e altre proteine ​​polyD/E facilitano la piegatura delle proteine, invertono gli aggregati proteici e riaprono le proteine con piegatura ​​sbagliata. I ricercatori hanno scoperto che impediscono alle proteine ​​associate alla neurodegenerazione, come l'amiloide-beta e l'alfa-sinucleina, di piegarsi male, di aggrovigliarsi e di formare placche extracellulari e inclusioni intracellulari.

L'aggregazione dell'amiloide-beta tra le cellule nervose è presente nel cervello dei pazienti con MA, ed è l'obiettivo di molti approcci di trattamento, mentre le inclusioni intracellulari di alfa-sinucleina sono osservate nel cervello con Parkinson.

Il team ha anche mostrato il ruolo potenziale della DAXX nel trattamento del cancro. La DAXX ripristina la funzione nativa delle proteine ​​P53 associate al tumore e inclini ad aggregarsi, riducendo le loro proprietà cancerogene. Questo è importante perché la P53 è il soppressore preminente del tumore e le mutazioni in P53 sono associate a uno stuolo di tumori, che includono quello al polmone, al colon, al pancreas, alle ovaie e al seno.

Rafforzare la funzione della DAXX, hanno detto gli autori, potrebbe rappresentare un approccio alternativo per ristabilire terapeuticamente la funzione soppressiva del tumore della P53 mutante e così trattare i pazienti.

"I risultati ci fanno capire meglio una nuova attività biochimica che combatte efficacemente l'errato piegamento proteico ​​visto nel MA e in altre malattie neurodegenerative, nonché nel cancro, e rappresentano un'opportunità per sviluppare nuovi approcci per trattare queste malattie", ha detto Yang.