Ricerche

Nuove ricerche dell'Università di Chicago puntano alle microglia, le cellule immunitarie nel cervello, come mediatrici cruciali nella relazione tra il microbioma intestinale e i depositi di amiloide-beta (Aβ) in topi maschi modello di morbo di Alzheimer (MA). I risultati, pubblicati il ​​2 dicembre nel Journal of Experimental Medicine, indicano che le cellule immunitarie del cervello e la loro connessione con i nostri microbi dell'intestino possono essere un obiettivo importante per prevenire e trattare la demenza nei pazienti umani.

Lo studio si basa sulla ricerca precedente che aveva mostrato che le perturbazioni al microbioma intestinale, indotte dal trattamento con antibiotici durante l'infanzia, hanno ridotto alcuni dei segni distintivi del MA nei topi maschi, ma non in quelli femmina.

L'autore senior Sangram Sisodia PhD, professore di neurobiologia, ha dichiarato:

"Il nostro lavoro precedente ha dimostrato che se dai antibiotici ai topi a partire da poco dopo la nascita, vedi una riduzione della deposizione di amiloide specificamente negli animali maschi con questo particolare modello di MA.

"In parallelo, in passato, abbiamo esaminato la biologia delle microglia nel cervello e abbiamo scoperto che, negli animali maschi, ci sono cambiamenti significativi nell'espressione genica e nella morfologia delle cellule. In questo studio, abbiamo deciso di guardare le microglia specificamente nel contesto di questo paradigma".

Lo studio è stato condotto su topi APPPS1-21, un modello genetico popolare del MA. Questi animali sviluppano patologie associate al MA, che comprendono le placche di Aβ ritenute centrali nella condizione neurodegenerativa. Al contrario del lavoro precedente, il nuovo studio ha comportato il trattamento dei topi con antibiotici per una settimana dopo la nascita. Anche con un trattamento così breve, i ricercatori hanno visto una drastica riduzione dei livelli di Aβ nel cervello maschile a 9 settimane di età. È importante sottolineare che i topi femmina non hanno mostrato tali differenze.

Inoltre, il team di ricerca, guidato da Hemraj Dodiya PhD, post-dottorato nel laboratorio di Sisodia, ha stabilito che la riduzione delle placche Aβ si è collegata direttamente ai cambiamenti nel microbioma intestinale, conducendo trapianti quotidiani della materia fecale (FMT, fecal matter transplants) sui topi maschi che erano stati trattati con antibiotici. Il ripristino del microbioma pre-antibiotico con FMT ha ripristinato completamente le placche Aβ, come se i topi non fossero mai stati esposti agli antibiotici. Inoltre, le microglia apparentemente 'neuroprotettive' nei topi maschi trattati con antibiotici con la FMT si sono trasformate in un tipo 'neurodegenerativo', come se non fossero mai state esposte agli antibiotici.

Sisodia ha detto:

"Le microglia hanno una memoria. Non sappiamo esattamente cosa sia questa memoria, ma sappiamo che possono rispondere a un patogeno o a una perturbazione cambiando la forma e l'espressione genica e possono sostenere tali cambiamenti per molto tempo. Quello che vediamo in questo studio è che dopo il trattamento con antibiotico presto nella vita, la deposizione di Aβ è significativamente ridotta nei maschi e non nelle femmine.

"E vediamo che pure la trascrizione microgliale, la loro espressione genica, è cambiata. Ma se trasferisci batteri presenti nelle feci di un altro topo non trattato ai topi trattati con antibiotici, ripristini la patologia, così come il fenotipo microgliale. La domanda finale è, sono le microglia le responsabili dell'amiloidosi e, se si, come lo fanno?"

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno dato ai topi un farmaco chiamato PLX5622, che uccide le microglia nel loro cervello, così come alcune cellule immunitarie periferiche nel flusso sanguigno. Hanno scoperto che senza microglia, il trattamento antibiotico non ha avuto alcun impatto sull'amiloidosi nel cervello, indicando che le microglia sono fondamentali per mediare questo effetto.

"Davvero, questo studio ci mostra tre cose chiave", ha detto il primo autore Dodiya. "La prima è che vediamo questi cambiamenti specifici per sesso nell'amiloidosi nel cervello dopo la perturbazione indotta all'inizio della vita nel microbioma intestinale. La seconda è che il semplice trapianto di materia fecale è sufficiente per ripristinare l'amiloidosi dopo un trattamento antibiotico, e la terza è che le microglia sono un fattore essenziale che guida i cambiamenti avviati dal microbioma".

Il team di ricerca sta conducendo ulteriori studi che puntano più direttamente le microglia per garantire che gli effetti del PLX5622 sulle cellule immunitarie innate in tutto il corpo non stiano influenzando l'amiloidosi nel cervello. Sperano di chiarire quali segnali sta inviando l'intestino al cervello che portano a tali cambiamenti nelle microglia e che a loro volta portano a cambiamenti nelle placche Aβ.

Il team sta anche studiando il motivo per cui questi effetti si vedono solo nei topi maschi; nelle parole di Sisodia:

"È un effetto sbalorditivo. Nelle femmine, le microglia non sembrano essere influenzate affatto dalle perturbazioni nel microbioma. La ricerca precedente aveva dimostrato che le microglia degli animali maschi e femmine sono molto diverse durante lo sviluppo e durante l'invecchiamento, ma quali sono i fattori contribuenti? È probabile che sia un effetto degli ormoni sessuali, ma allora quali sono gli effetti sul microbioma?"

Chiarire questa domanda potrebbe essere importante per il trattamento del MA nei pazienti umani:

"Le donne hanno un rischio più alto di MA rispetto agli uomini, e di solito vengono diagnosticate prima", ha detto Sisodia. "Se comprendiamo quali molecole sono in gioco, forse potremmo avere indizi migliori su come puntare questa malattia e perché vediamo queste differenze tra maschi e femmine".